强直性脊柱炎合并急性早幼粒细胞白血病临床分析——附1例报告

李佩芳 庞文正

风湿性疾病合并血液疾病临床比较少见，而强直性脊柱炎(AS)合并急性早幼粒细胞白血病(APL)更是少见。两种疾病同时发生是偶然还是存在一定的联系，目前未有定论。近年我科收治了1例AS合并APL患者，为提高临床医师对该病的认识水平，现将其诊治过程总结报告如下。

病例资料

一、主诉及病史

患者女，23岁。因左膝关节疼痛2周，发现血象异常4 d于2009年4月13日前来我院求诊。患者2周前开始无明显诱因出现发热、左膝关节疼痛，程度不严重，下蹲受限，持续不缓解，伴有腰部僵硬感，活动及口服“感冒药”后疼痛症状可缓解，于外院行髋关节及双下肢MRI检查，提示双侧髂骨、耻骨、胫骨骨髓异常改变，遂至我院门诊检查，血常规示血红蛋白105 g/L，白细胞1.1×109/L，血小板86×109/L，以“三系减少原因待查”收入我科。患者平素体健，否认放射线及化学药物接触史。否认家族有类似病史，否认家族有其他遗传病史。

二、体格检查

体格检查：体温36.5℃，呼吸20次/分，血压110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，脉搏70次/分。体型肥胖，轻度贫血貌，四肢皮肤可见针尖样丘疹，压之褪色，未见淤点、淤斑，浅表淋巴结未触及肿大，口唇稍苍白，无溃疡、血泡，双侧扁桃体不大。双侧胸廓对称无畸形，胸骨中下段压痛，心、肺未见异常，腹软，肝、脾肋下未扪及。左膝关节无肿胀，有轻压痛，右膝关节未见异常，左侧4字试验(+)，右侧4字试验(-)，双侧直腿抬高试验(-)，枕墙距0 cm，胸廓活动度4 cm，Shcober试验4 cm，指地距20 cm。

三、实验室检查及辅助检查

血常规：血红蛋白104 g/L，白细胞1.28×109/L，血小板78×109/L，淋巴细胞0.77，中性粒细胞0.23。凝血功能未见异常，D-二聚体(-)。血清尿酸 195 μmol/L。

骨髓检查：骨髓增生活跃。粒系增生活跃，异常早幼粒细胞占有核细胞的51%，此类细胞中等大小，外形多不规则，核多见折叠、扭曲、染色质细致，核仁显隐不一，胞浆较丰富，部分可见较多细紫红颗粒，少见粗大颗粒，可见内外浆现象。红系增生活跃，形态未见异常。巨核系统增生，其中颗粒巨核细胞21个，产板巨核细胞1个，裸核巨核细胞5个，血小板散在可见。外周血白细胞减少，淋巴比例上升，未见幼稚细胞。骨髓组织过氧化酶化学染色(+++)。诊断符合AML-M3骨髓象。

骨髓流式检查：表达CD13、CD33、CD9、MPO，不表达HLA-DR、CD34。

遗传学检查：t(15；17)检测由于细胞分裂数太少，未见阳性结果。

分子生物学检查：PML-RARα融合基因实时定量PCR检测结果：阳性。

四、诊断及治疗经过

按照WHO分型诊断标准诊断为：APL(M3b)。给予全反式维甲酸(ATRA)80 mg，分为早(30 mg)、午(30 mg)、晚(20 mg)口服，14 d后因患者不能耐受，剂量减为每日2次口服20 mg，同时给予亚砷酸10 mg/d联合IA方案(第1～3日予去甲氧柔红霉素18 mg/d，第1～7日予阿糖胞苷200 mg /d)，35 d后复查骨髓提示完全缓解。治疗过程中患者仍有左膝关节疼痛，伴有腰背部僵硬感、左侧足跟疼痛，当时考虑与疾病本身有关，给予塞来昔布口服治疗，症状可有缓解。复查双髋关节、双下肢MRI，结果提示原异常信号影消失。

2009年6月2日，患者返院进行再次巩固治疗时，仍有腰背部僵硬感，查HLA-B27(+)，RF(-)，抗核抗体(-)，抗双链DNA(-)，可提取性核抗原(-)。骶髂关节CT平扫提示双侧髂骨关节面下骨质硬化，密度增高，双侧骶髂关节间隙存在，未见明显狭窄闭塞，关节面光滑、平整，未见毛糙模糊征象，考虑为骶髂关节炎。腰椎CT提示腰3～4椎间盘轻度膨出，腰5～骶1椎间盘轻度突出(中央型)。根据患者临床表现，具有中轴关节、外周关节及肌肉附着点部位的疼痛，HLA-B27(+)，双侧骶髂关节CT改变，考虑符合AS诊断。在患者每次化学治疗的间歇期给予每周1次口服甲氨蝶呤15 mg，每日2次ATRA 20 mg。至2011年3月11日，患者共序贯完成了泰素加多柔比星(TA)、米托蒽醌加阿糖胞苷(MA)、TA、三氧化二砷(AS2O3)、高三尖杉酯碱加阿糖胞苷(HA)、AS2O3、MA、DA、足叶乙苷加阿糖胞苷(EA)、AS2O310次巩固治疗，化学治疗间歇期坚持每周服用甲氨蝶呤15 mg、每日2次ATRA 20 mg，兼顾两者的治疗。2009年7月复查实时定量PCR提示BCr1型BCr2型BCr3型PML/RARα融合基因拷贝数为0，并同时行AML常见的14种融合基因如MLL/AF6、MLL/AF10、MLL/ELL、AML1/ETO、PLZF/RAR-α、CBFB/MYH11、TLS/ERG、MLL/AF9、MLL/AF17、dupMLL、PML/RARα、NPM/RARα、NPM、MLF1、DEK/CAN等，结果均为(-)，EVI1基因和Hox11基因(-)。半年后定期检测PML/RARα融合基因拷贝数均为0，目前患者处于持续分子生物学缓解状态。在治疗过程中发现化学治疗期间患者膝关节疼痛、腰背部僵硬感程度轻，单用塞来昔布口服1次即可控制症状，而在化学治疗间歇期，上述关节、腰背部症状较重，需双氯芬酸钠每日2次75 mg肌内注射方能缓解。2010年11月复查骶髂关节CT提示右侧骶髂关节间隙无变窄，双侧骨性关节面欠光滑，与2009年6月CT结果对比，病情无进展。

讨 论

AS属于血清阴性脊柱关节病，以中轴关节慢性炎症为主，也可累及内脏和其他组织，典型X线表现为双侧骶髂关节明显破坏，后期脊柱呈“竹节”样变化，有家族聚集倾向，与主要组织相容性复合物(MHC)Ⅰ类抗原HLA-B27高度相关。AS合并APL在临床上较为少见，国内外报道极少[1-2]。既往报道中，AS合并白血病以急性髓系白血病为主，AS多先于白血病出现，经过化学治疗，AS均有不同程度的缓解。本例患者以关节疼痛起病，随后确诊为APL，最初考虑关节疼痛为疾病本身导致，如白血病细胞浸润、继发性痛风等，但随着APL的治疗好转，患者关节疼痛的症状仍未改善，才进一步寻找关节疼痛的其他原因，而且在后续的治疗过程中同样具有化学治疗时症状轻，化学治疗间歇期症状加重的临床特点。虽然临床上两者同时发生的概率较低，但AS容易被白血病的症状所掩盖，导致漏诊。

AS与APL的并发出现是有内在关联还是巧合，目前尚不明确。从AS的发病机制而言，HLA-B27占有重要地位[4]。在患有AS或其他风湿性疾病的患者中，往往有较高的血液肿瘤发病率，如AS合并白血病、SLE和类风湿性关节炎合并非霍奇金淋巴瘤等，然而2种疾病的发病机制究竟有何关联，目前尚不清楚。就白血病而言， 研究发现HLA-DR53与其发病有关，推测可能涉及的机制有：免疫监视的缺失，病原微生物致癌基因的分子模拟，或者是连锁不平衡。HLA-B27是否与这些机制相关，从而导致白血病的易感，可能是未来研究的课题。

有关AS的治疗，从传统的甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶到TNF-α的应用取得了很大进步，但总体而言，治疗仍然艰难，而且效果尚不十分理想。对于本例合并有恶性血液肿瘤的患者，生物制剂的使用受限，降低了AS的治疗效果。然而，笔者发现在化学治疗时，患者关节疼痛症状轻，仅用小量的非甾体抗炎药便可控制，而且治疗2年以来患者的骶髂关节影像学无明显进展。既往报道中，经化学治疗或造血干细胞移植术后患者AS明显的出现缓解。本例的治疗过程也同样提示具有免疫抑制作用的化学治疗药物如蒽环类药物、环磷酰胺、阿糖胞苷等可能对AS具有治疗作用，为今后的治疗提供更多的选择。

虽然AS合并急性早幼粒细胞白血病临床较少见，但对临床医生而言，要提高警惕，对于AS等风湿性疾病患者需注意恶性肿瘤，尤其是血液系统肿瘤的筛查，同样，对于患有血液系统肿瘤的患者，出现关节疼痛、皮疹、口腔溃疡等表现时也需要进行风湿疾病的筛查，避免漏诊。

[1] 于飞，胡绍先，刘志芬，等. 97例强直性脊柱炎临床分析. 新医学，2011，42：172-174.

[2] 刘艳奎, 马天泽, 金京春, 等.幼年强直性脊柱炎并急性白血病1例. 实用儿科临床杂志， 2007，22: 658,662.

[3] 杨华强. 慢性粒细胞白血病并发强直性脊柱炎1例分析. 中国误诊学杂志， 2007， 7: 1143-1144.

[4] 祁军，古洁若. HLA-B27在强直性脊柱炎发病机制中的作用研究进展. 新医学，2011，42：203-207.