心房颤动发病机制研究进展＊

柳 茵，丁绍祥

（1．青海大学附属医院心内科，青海 西宁810001；2．青海省康乐医院，青海 西宁810016）

心房颤动是最常见的阵发性或持续性心律失常，由于房颤时部分血液在心房停留时间过长而易激活凝血系统形成血栓，进而诱发栓塞风险；心房丧失泵血功能，减少心室充盈，不利于机体循环代谢；同时当其诱发心室率加快时，不但干扰心室泵血功能，也不利于心脏自身代谢，从而加重心肌损伤。因此，对其发病机制的理解对指导临床治疗具有重要意义。本文就心房解剖、心房肌细胞电生理、心律失常发生机制及心房颤动发生机制等研究进展做一述评。

1 心房肌细胞电生理

心房肌细胞膜上的电流主要包括钠离子流（INa）、瞬时外向钾离子流（ITo）、延迟整流钾离子流（IK）、钙离子流（ICa）和内向整流钾离子流（IKir）。INa分为快钠和慢钠，编码基因为SCN5A。前者形成动作电位0期，以失活门为基础；后者是平台期离子流，以通道口为基础。ITo为瞬时外向电流，包括ITo．f和ITo．s，前者编码基因为KCND2／3，介导K＋快速外流；后者编码基因为KCNA4／7，在连续激动时，处于失活状态，使动作电位时程延长。IK包括缓慢延迟整流钾电流（IKs）、快速延迟整流钾电流（IKr）和超速延迟整流钾电流（IKur）。IKs是最早研究得到的IK，其离子通道由α和β两个亚单位组成，分别来自KCNQ1和KCNE1基因。它在正常时几乎不起作用，但在快速心率时，由于动作电位之间IKs激活不完全而出现累积效应，进而产生较大的外向电流，其变异易致心律失常［1］。在其他复极电流异常降低时，其电流效应明显，故称为复极储备。IKr是心肌复极的主要电流，编码基因为KCNH2。IKur的发现较晚，主要来自KCNA5基因编码，分布在心房肌，开放时间约50ms，使平台期缩短。ICa在心肌细胞上为ICa－L，基因名为CACNA，是平台期主要内向离子流。IKir在心肌细胞中主要包括IK1、IK（Ach）和IK（ATP）三种，IK1是心肌细胞上发现最早的钾离子流，包括 Kir2．1／2．2及2．3三种钾通道，编码基因分别为KCNJ2、KCNJ12和KCNJ4。在生理条件下，其电流强度只与电压有关而与时间无关，但在细胞内电压过低时呈时间依赖性。其发生整流可能与细胞内阳离子浓度增高抑制钾离子外流有关，是静息电位主要离子流；IK（Ach）包括 Kir3．1／3．4离子通道，编码基因为KCNJ3和KCNJ5，除心房肌外，窦房结和房室结上也分布丰富。主要由Ach和GTP激活，也可被超极化激活，增加舒张电位致负性频率；IK（ATP）钾通道为Kir6．2，编码基因为KCNJ11，在正常时作用不明显，但在心肌细胞缺血、缺氧时作用增强［2］。另外，心房肌还存在众多其他离子通道和离子流，如作为背景电流的双孔钾通道（K2P）［3］，与1相复极有关的钙依赖性氯离子流（ICl－Ca），对动作电位早期起辅助作用的非选择性阳离子流（INSCC），与细胞内Na＋和细胞外K＋浓度相关的泵电流（Ipump）及维持细胞内钙稳态的钠钙交换电流（INa－Ca）等。各离子通道和离子流均在特定机能状态下执行特定功能，既受神经体液调控，又与机体内环境及心房肌细胞功能状态密切相关。

2 心律失常的发生机制

心律失常发生机制包括传导和／或起源异常。传导异常除与束支功能病变及折返形成有关外，还包括传导衰减、湮灭、迂曲、中断、分裂、融合和反折及其相互组合。心肌受损时，膜稳定性下降，细胞兴奋时除极幅度降低，传导性下降；细胞间冲动传播通道缝隙连接发生改变，于心房肌细胞其主要构成蛋白Cx40发生侧移或生成下降［4］。由于上述改变并非均一存在，故受损心肌间电传导可出现前述各种改变。当传导足够缓慢以至于在激活相邻细胞时，自身也处于或即将处于可兴奋状态，能被再次激动而产生逆向传导，即为反折［5］。因0期和1期动作电位时程短，故发生反折可能性小，而2期反折可形成2相折返。与其相对应的是心肌异质性增大所致2相折返，其发生机制在于绝大多数心肌细胞离子通道存在电压依赖性和时间限制性，1期末电压水平决定2期部分离子通道开启，若1期电压下降过大，可致2期部分离子通道无法开启，甚至由1期直接进入3期。由于这种平台期缩短是不均一的，则微区域细胞间可出现2期与3期共存，3期低常期细胞易被邻近2期高电位细胞所激动；当原先平台期细胞复极到3期低常期时，二次激动的细胞可处于平台期而反向使之激动，反复进行即为2相折返［6］。需要说明的是，由于2期与3期间没有明确的界限，理论上3相早期也可作为高电位激动邻近细胞。

起源异常分生理性与病理性。前者本身为可兴奋细胞，只是在其他节律大于自身节律时被抑制，一旦外源性节律解除能恢复自身节律，可理解为心脏节律储备；后者与心肌受损或动作电位时程异常及内环境改变有关，多有细胞膜稳定性降低和离子流紊乱，也有为折返所致。

心律失常中传导和兴奋的异常在一定的条件下是相互的：传导的异常使心肌兴奋不同步，在传导相对快慢明显的区域易形成折返或微折返［7］，并不存在高频异位激动点；同样，异位节律点兴奋性增高多为病理性，当受损细胞数量增多时，出现传导功能不一致，从而诱发心律失常。另外，心肌细胞损伤易致心肌纤维化增多，出现结构重构，隔裂心肌的正常电传导，诱导心律失常［8］。尽管心肌细胞不能新生，但其膜上的离子通道却处于周期性更替，于受损时，其功能并不发生改变，但量的表达却发生变化，即为离子通道重构，进而膜内外离子流也发生改变，出现电重构。当细胞阳离子外流减少，动作电位时程延长，若其延长有效不应期，则激动频率降低，电异质性趋同，降低起源异常的心律失常；若延长低常期，则可加重心律失常，且两者均影响心肌电传导。反之，动作电位时程缩短，虽可改善传导功能，但兴奋频率增高与心肌异质性增大，易致心律失常［9］。因心肌细胞受损并非一致，则离子通道重构程度也不一样，故事实上，这种重构并非改善心律失常，而是进一步使之加重。

3 心房颤动的发病机制

房颤发病机制尚未完全清楚，目前主要有“多子波假说”和“局灶机制假说”。前者于1959年由Moe等人根据犬迷走神经介导房颤模型所提出，认为房颤发生依赖于心房内一定数量（至少3～5个）折返子波，子波存在时间和空间上的不确定性，相互碰撞、融合、湮灭、分裂，从而导致子波的数量和形态大小不断发生变化，在心电图上表现为房颤波的波形、节律和频率的变化；后者于1947年由Scherf等人用乌头碱诱发兔房颤模型而提出，认为房颤源于心房局灶高频电激动，以肺静脉与心房交界处等部位为常见局灶起源点。

了解心房结构、心房肌电生理及心律失常发生机制，易于理解房颤发病机制。首先，心房无明确分化的传导系统，尽管有学者认为窦房结至房室结间有三条结间束，但目前仍无形态学证明，从心房生理功能分析，可能并不存在［10］，故于受损时易出现传导异常；其次，心房肌存在较多移行区，心肌异质性明显，特别是部分区域有自律细胞存在，受损时易诱导异位激动；再次，心房存在较多的解剖部位，自身代偿能力低，于窦性心律时能同步依次激动，但在异位激动时，易出现传导阻隔、迂曲，为折返形成提供了条件。另外，心房肌离子通道复杂，损伤时易致电重构，加重心肌电紊乱。房颤时，IKur表达下降，而IK1和IK（ATP）表达增强［11］，总体趋势使阳离子外流增多，同时，细胞受损致INa和ICa通道开放不全，阳离子内流减少，易于形成快速激动。需要说明的是，房颤电重构不应理解为适应性改变，相反，更可能是机体恢复生理功能的代偿机制：因IKur主要在2期表达，其下降延长有效不应期；而IK1和IK（ATP）主要在3相后期表达，其上调增加舒张电位，降低心房肌兴奋性，改善电传导，均不利于房颤的发生和维持，只是心房受损或心肌电紊乱超越机体代偿功能致心房心肌电失代偿。同样，“房颤促房颤”也只是心肌电失代偿加重的表现。因此，房颤一般起源于心脏异质性最为明显或除复极非同步区域，包括肌袖细胞、受损心肌、离子通道变异、电重构、细胞外基质异常等。年龄增大加重心肌电重构和心肌纤维化［12］，而遗传性房颤存在离子通道变异［13］。房颤的维持与心肌电碎裂在一定程度上呈正相关，心房肌电生理特征和心房结构在此过程中起重要作用［14］。各区域心房肌仅在特定时空上处于相对同步，存在极大的不确定性，其分裂与融合本质上是心肌电相互作用的结果，细胞即时兴奋性和传导性决定心肌电转归。“多子波假说”可能只是一种理想模式，同步区域激动并非均有折返环存在，且未突出易损心肌和特定部位在房颤起源中的作用；而“局灶机制假说”只说明部分房颤起源，未能很好解释房颤的维持，因持续性房颤不仅有心房结构重塑［15］，且存在细胞离子流改变及相互作用致病理性适应［16］，降低起源点作用。

4 小结

心脏的结构和功能是生物漫长进化的结果，各离子通道的存在不仅是维持自身生理功能需要，也在一定范围内维系其代偿储备以适应不同条件下机体生理机能。房颤是最严重的房性心律失常，它是心房肌激动与被激动所形成的紊乱的心肌电总和，由机体复杂的生理和病理因素决定［17］。其起源既可来自异位高频电激动，也可由折返形成。它的发生并没有固定模式，与心房肌在特定状态下的即时兴奋性和传导性改变相关，由心房特定结构和心房肌电生理所决定，不仅有易感基因和基因突变的存在，更多的是心房受累的结果。由于房颤改变了心室节律，易形成血栓，减低心室充盈，导致相应临床症状，故常需治疗，而对其发病机制的理解对指导治疗无疑具有重要意义。

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