先天性心脏病相关肺动脉高压的手术可行性评估进展

曹磊 综述 吴炳祥 审校

(哈尔滨医科大学附属第二医院心内科，黑龙江哈尔滨 150086)

肺动脉高压(PAH)是影响先天性心脏病(CHD)患者预后的重要因素。能否对CHD合并PAH特别是重度PAH实施外科修补或介入封堵一直存在争议。大多医学中心都是根据自己的经验来评估手术是否可行，因此，目前国内外尚没有统一的评估标准。上世纪90年代，靶向药物开始应用于临床，通过作用于PAH可能的发病机制降低肺动脉压力，延缓甚至逆转肺血管病变(PVD)。那么，原来因严重PVD而不宜实施手术的患者经过靶向药物治疗后能否重获手术可能?现就目前先天性心脏病相关肺动脉高压(PAHCHD)的手术可行性评估做一综述。

1 PAH-CHD的流行病学

PAH是一类以肺血管阻力(PVR)进行性升高为特征，最终可导致右心衰竭和死亡的疾病[1]。一项法国的注册登记研究显示PAH在成人CHD患者中的发病率为11.3%，欧洲的注册登记研究结果表明，成人PAH-CHD占所有PAH的4% ～28%[2]，而根据中国最新的PAH注册登记研究结果表明，PAH-CHD仍是中国最常见的PAH约占43%，这同时也说明了中国在CHD的早期诊治方面仍然比较落后。从而导致中国CHD患者在儿童期接受外科修补或介入封堵治疗的较少，进而造成了中国成人PAH-CHD的发病率明显高于国外。

2 PAH-CHD的定义及分类

PAH-CHD被定义为在海平面状态下、静息时右心导管检查肺动脉平均压(mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，肺毛细血管楔压≤15 mm Hg，且PVR＞3 Wood[3]。在2013年法国举行的Nice肺高血压会议上，PAH-CHD仍被划分到第一大类PAH中相关因素所致PAH组。此次会议还同时对2008年在Dana Poin肺高血压会议上所制定的PAH-CHD临床分类做了修改:(1)艾森曼格综合征，即大缺损所致的体肺分流，使PVR进行性增加，进而导致双向分流或逆向分流，从而出现发绀、红细胞增多症以及多器官损害。(2)左向右分流:又分为可手术和不可手术两类，即中-大缺损导致PVR轻至中度增加，体肺分流依然存在，休息时无紫绀。(3)PAH合并CHD:即PVR显著升高合并心脏小缺损，但是缺损并不能解释显著升高的PVR，其临床表现似特发性PAH，封堵缺损属于禁忌。(4)心脏修补术后的PAH:CHD修补术后PAH仍持续存在，或术后明显好转，但数月甚至数年后再次加重，且手术本身并没有造成显著的术后血流动力学改变，其临床表现往往呈进行性加重。

3 评估方法

3.1 肺活检

过去，肺活检常用来评估手术是否可行。1958年，Heath和Edward[4]根据病变的严重程度最早提出了PAH的组织病理学分级。此分级法将PVD分为6级。Ⅰ级:肺小动脉中膜肥厚。Ⅱ级:肺小动脉肌层肥厚和细胞内膜增生。Ⅲ级:内膜纤维化形成板层样改变。Ⅳ级:中层变薄和弥漫性扩张，局部丛样病变形成。Ⅴ级:血管瘤样病变，肺小动脉内膜和中层广泛纤维化，含铁血黄素沉着。Ⅵ级:坏死性动脉炎。一般认为当PVD在Ⅳ级以上者不宜手术。目前看来，此分类法作为手术标准并不一定可靠。该方法只能提供随机取材部位的PVD情况，并不能代表全肺的病变程度及特征。此外，Viswanathan等[5]发现2岁以下的CHD患儿，即使肺活检证实存在严重的PVD也常常可以实施手术矫治。为此，1978年，Rabinovitch等[6]通过对CHD手术患者肺活检形态学探究，提出了Grade A、B、C分级法。此分类法通过测量血管直径，管壁厚度，扩张的肌层和肺泡血管数目总结，可以用来评估年龄较小患儿的病情，并且整个肺通用。鉴于肺活检是一项有创操作，具有潜在的风险，因此其在手术评估方面已逐渐被其他方法所取代，目前主要用于基础研究。

3.2 急性肺血管扩张试验

急性肺血管扩张试验是评价PAH严重程度及PVD反应性的重要手段。受试者通过使用口鼻面罩雾化吸入纯氧、一氧化氮或伊洛前列素，然后观察给药前后血流动力学的变化来判断PVD的反应性。目前推荐的阳性标准为吸药后mPAP下降≥10 mm Hg且mPAP≤40 mm Hg，心排血量无明显降低[7-8]。阳性的结果多提示PVD可逆，患者适合实施手术。但在临床实际中，受试验过程中技术误差和体-肺分流的影响，阳性结果非常少见。

3.3 体格检查和影像学评估

体格检查可提供一些有助于评估的临床信息，如患者是否存在充血性心力衰竭、发绀的程度及杂音的大小等。严重PVD患者胸部X线可见肺动脉扩张，边缘肺血管纹理减少等改变。超声心动图不但可以明确缺损的类型、大小及位置，还可以探测肺循环血流量的大小及分流的方向。一般而言，左向右分流伴有高肺循环血流量者手术可行性较大，而右向左分流者大都失去手术机会。

3.4 血流动力学

右心导管检查测定血流动力学指标被认为是评估PAH-CHD的金标准。一般来说，如果肺循环血流量/体循环血流量＞1.5，肺动脉压力/体循环压力＜2/3，那么这类患者是适合封堵治疗的[9]。对于肺动脉压力较高者，常需联合急性肺血管扩张试验。近来，Lopes和O’Leary[10]基于血流动力学和急性血管扩张试验提出以下标准:如果基线PVR＜6 Wood，PVR/体循环阻力(PVR/SVR)＜0.3，提示手术预后可能良好。如果基线PVR在6～9 Wood间，PVR/SVR在0.3～0.5之间，需要行急性血管扩张试验，如果最终满足以下条件，也认为实施手术可行:PVR下降＞20%，PVR/SVR下降 ＞20%，最终 PVR＜6 Wood，PVR/SVR＜0.3。然而不足的是右心导管的检查数据在预测患者预后方面并不完全可靠。一些经评估适合封堵的患者术后仍可能存在持续的PAH。Kannan等[11]研究显示38例PVR轻度升高的室间隔缺损患者经过矫治后，术后出现死亡或存在持续PAH的约占21%。

3.5 封堵试验

封堵试验可模拟PAH-CHD患者封堵后的病理生理状态，通过观察缺损封堵后的血流动力学变化来评估手术的可行性。其封堵标准为:(1)术中试封堵后mPAP下降≥20%;(2)心排血量无下降;(3)患者无不适。如果试封堵后患者心排血量下降、右室充盈压升高，提示不宜封堵，围手术期风险大，应立即收回封堵器。Huang等[12]研究纳入了15例房间隔缺损伴有重度PAH患者，以封堵试验作为手术标准，封堵后平均随访23.4个月，结果显示患者心功能分级、6分钟步行距离明显改善。

3.6 循环内皮细胞

常规的血流动力学评估并不是一个理想的评估手段。为了尽可能地保证患者术后预后良好，术前选择的血流动力学标准往往很保守，结果大多PAH-CHD患者被排除在外。循环内皮细胞是近年来发现的一个反映PVD是否可逆、新的无创性生物标志物。正常人体内循环内皮细胞水平很低，当血管内皮受损、重塑或功能紊乱时其水平升高。Smadja等[13]发现PAHCHD体内循环内皮细胞水平增高和患者存在不可逆的PAH明显相关。而且，研究证实不可逆PAH组患者体内不但抗细胞凋亡Blc-2基因高表达，循环内皮细胞水平也明显高于可逆组[13-14]。以上研究表明循环内皮细胞有望取代肺活检和右心导管检查作为评估手术可行性的独立因子。

3.7 “靶向药物-手术治疗”的评估

现已证明，靶向药物如前列腺素类、内皮素受体拮抗剂和5-磷酸二酯酶抑制剂等可有效作用于肺小动脉远端的闭塞病变，具有抗血管内皮细胞和平滑肌细胞增殖的作用，甚至可逆转PVD[15-16]。因此，近些年一些学者针对严重PVD的患者提出了治疗PAH-CHD的“靶向药物-手术治疗”模式，即先给予患者靶向药物治疗，当PVR下降后再实施手术。但是，治疗后患者PVR下降到什么程度适合封堵尚无确切标准。Beghetti等[17]建议把患者治疗 12个月后，PVR ＜6 Wood，PVR/SVR＜0.3作为界限。他认为如果患者经靶向药物治疗12个月后血流动力学指标仍不能达到上述标准，则这类患者已不宜再实施手术。对于“靶向药物-手术治疗”模式，虽然国外已有一些成功的病例报道，但是尚缺乏大规模的循证医学证据。因此，通过靶向药物治疗使原来因严重PVD而不宜手术的CHD患者经治疗后重获手术可行性还需要进一步的探索。

综上所述，目前PAH-CHD的手术评估方法较多，标准也不尽相同，很难以单一指标或方法来准确判断PVD的严重程度，临床实践中应取长补短，综合分析，使患者更多获益。

4 展望

近年来，PAH-CHD实施外科修补或介入封堵的病例越来越多，相关的临床和基础研究也不断深入，但现有的PAH-CHD手术可行性评估方法在患者选择和预测预后等方面还存在许多的不足。希望在以后的临床工作中，通过不断探索总结，能够找到一种更方便、更精准的评估手段来规范出一个适用的评价标准。

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