非甾体类抗炎药与心血管事件风险的研究进展

张颖娇 综述 张冬颖 审校

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆 400016)

1 非甾体类消炎药

非甾体类消炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一类具有抗炎与镇痛作用的药物，是目前全世界范围内使用最广泛的处方药和非处方药之一。常用于治疗急、慢性风湿性疾病，骨关节病，各种疼痛和外伤等。在骨型关节炎和类风湿性关节炎患者中需长期应用。环氧化酶(cyclooxygenase，COX)是前列腺素(prostaglandin，PG)合成必须的酶，包括两种同工酶 COX-1和 COX-2，NSAIDs主要通过抑制COX发挥作用，根据NSAIDs对COX的选择性不同可分为三类:(1)COX-1选择性抑制剂:小剂量阿司匹林为代表;(2)COX-2选择性抑制剂:以塞来昔布、罗非昔布为代表;(3)COX非特异性抑制剂:包括双氯芬酸、布洛芬、萘普生等。

近年来NSAIDs的心血管不良反应越来越受到关注，NSAIDs可以导致血压升高、水肿、心力衰竭加重，心肌缺血事件增加，脑卒中增加，病死率增加等。现拟对NSAIDs与心血管事件风险的研究进展做一综述。

2 非甾体类消炎药影响心血管事件风险的可能机制

2.1 环氧化酶-1受抑制对心血管起保护作用的机制

小剂量阿司匹林指50～150 mg/d的剂量，它可使血小板膜上COX-1乙酰化而失活，减少血栓烷(thromboxane，TXA2)生成，降低 TXA2/前列环素(prostacyclin，PGI2)比例，从而抗血小板聚集，发挥保护心血管作用。血小板的寿命约10 d，每天约有10%的血小板重新生成，每天1次的阿司匹林足以维持对血小板TXA2生成的抑制。

2.2 环氧化酶-2受抑制对心血管起损害作用的机制

COX-2对心血管起损害作用的可能机制如下:(1)选择性抑制COX-2可使内皮细胞PGI2产生减少，对血小板TXA2无影响，TXA/PGI增加，导致血小板易聚集，局部平滑肌及血管扩张功能受限，从而增加血栓性心血管事件风险[1];(2)选择性抑制COX-2引起PGI2减少，可使肾髓质血流减少，尿钠排泄减少，而引起水钠潴留，COX-2抑制剂还减少肾小球滤过率，恶化高血压，从而增加心血管事件风险[2];(3)心肌缺血预适应具有心血管保护作用，COX-2活性受抑制会使心肌缺血预适应受到抑制[3];(4)由 COX-2形成的PGI2和前列腺素E2(PGE2)可能对大鼠心肌细胞的氧化损伤有保护作用[4]，选择性抑制 COX-2，减少了PGI2和PGE2的形成，从而减弱了对心肌细胞的保护作用。

3 非甾体类消炎药与心血管事件风险的关系

3.1 环氧化酶选择性抑制剂与心血管事件

3.1.1 环氧化酶-1选择性抑制剂与心血管事件

(1)小剂量阿司匹林的二级预防作用:1980年潘生丁-阿司匹林再发心肌梗死试验(Persantine-Aspirin Reinfarction Study，PARIS)纳入2 026例既往心肌梗死患者，随机分为潘生丁/阿司匹林组、阿司匹林组、对照组，平均随访41个月，结果显示:阿司匹林组使冠状动脉(冠脉)病死率及冠脉事件发生率组降低30%[5]。1998年第二次国际梗死存活率研究(Second International Study of Infarct Survival，ISIS-2)纳入17 187 例疑诊急性心肌梗死患者，结果显示5周内阿司匹林组(162 mg/d，用1月)血管性死亡(9.4%vs 11.8%，P＜0.000 01)，非致死性再发心肌梗死(1.0%vs 2.0%)，非致死性脑卒中(0.3%vs 0.6%)发生率均低于对照组，且不增加颅内出血或需输血的出血风险[6]。2011年英国的一项病例对照研究提示中断服药者非致死性心肌梗死或心血管原因死亡风险增加40%(RR 1.43，95%CI 1.12 ～1.84)，非致死性心肌梗死风险增加 60%(RR 1.63，95%CI 1.23 ～ 2.14)[7]。同年Charlot等[8]证实初次心肌梗死使用阿司匹林的患者如同时使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)可增加心血管事件风险，与PPI增加胃液pH值后减少阿司匹林吸收有关。由此奠定了阿司匹林对心血管事件的二级预防地位。(2)小剂量阿司匹林的一级预防作用:小剂量阿司匹林的一级预防作用尚存争议。1989年内科医生健康研究(Physicians’Health Study)是一项随机、双盲、对照试验，纳入22 071例初次心肌梗死患者，平均随访60.2个月，旨在评估阿司匹林(325 mg/2 d)是否能减少心血管原因死亡。结果发现，阿司匹林组心肌梗死风险降低44%(RR 0.56，95%CI 0.45～0.70，P ＜0.000 01)，但心血管原因病死率不降低[9]。与随后进行的五项相关试验进行荟萃分析提示，阿司匹林可以降低严重血管事件(0.51%vs 0.57%，P=0.000 1)，但不能降低脑卒中(0.20%vs 0.21%，P=0.4)和血管性死亡(0.19%vs 0.19%，P=0.7)风险，反而增加严重消化道和颅内出血风险(0.10%vs 0.07%，P ＜ 0.000 1)[10]。提示阿司匹林在一级预防中并无明显获益。2010年Fremantle糖尿病研究(The Fremantle Diabetes Study，FDS)纳入651例无心血管病史的2型糖尿病患者，平均随访11.6年，规律服用阿司匹林(75 mg/d或300 mg/2 d)显著降低了心血管原因病死率(HR 0.30，95%CI 0.09～0.95，P≤0.044)和总死亡率(HR 0.53，95%CI 0.28 ～0.98，P≤0.044)[11]。为进一步明确阿司匹林的一级预防作用，阿司匹林减少老年人事件(Aspirin in Reducing Events in the Elderly，ASPREE)[12]、糖尿病患者阿司匹林和辛伐他汀联合治疗预防心血管事件(Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trials in Diabetes，ACCEPT-D)[13]、阿司匹林减少初次血管事件风险(The Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events，ARRIVE)[14]及糖尿病患者心血管事件研究(A Study ofCardiovascular Events in Diabetes，ASCEND)[15]四项试验尚在进行中。

3.1.2 环氧化酶-2选择性抑制剂与心血管事件

塞来昔布对心血管事件的影响尚存争议，2005年塞来昔布腺瘤预防试验(AdenomaPrevention Celecoxib，APC)，将2 035例有结直肠息肉史的患者分为塞来昔布组(200 mg每天2次)、塞来昔布组(400 mg每天2次)和对照组，结果发现塞来昔布增加心血管事件风险，且与剂量相关[16]。紧接着对塞来昔布腺瘤预防试验APC和直肠多发息肉预防试验(Prevention of colorectal Sporadic Adenomatous Polyps，PreSAP)的综合分析提示:塞来昔布增加心血管事件风险(HR 1.9，95%CI 1.1 ～ 3.1)[17]。2011年Schjerning 等[18]研究得出初次心肌梗死患者使用塞来昔布14～30 d即可使死亡或再发心肌梗死风险增加[RR 2.33(1.79～3.02)]，随访5年的结果[19]提示使用塞来昔布1年[RR 1.83(1.52 ～2.20)]、2 年[RR 1.55(1.21 ～1.98)]、3年[RR 1.87(1.44 ～2.42)]、4年[RR 1.78(1.30～2.43)]、5年[RR 1.71(1.22～2.41)]均使死亡或再发心肌梗死风险增加。2011年Schmidt等[20]完成的一项病例对照研究，纳入32 602例初次诊断心房颤动或心房扑动的患者，结果显示近60 d内使用塞来昔布增加心房颤动或心房扑动风险[RR 1.83(1.44～2.34)]。但2006年结直肠多发息肉预防试验[23]、阿尔茨海默病抗炎预防试验(Alzheimer’s Disease Antiinflammatory Prevention Trial，ADAPT)[21]显示塞来昔布并不增加心血管事件风险，2013年Chao等[22]也并未发现COXIB与心房颤动风险增加有关。大多试验结果得出塞来昔布增加心血管事件风险，但有少数试验并不支持这个结论，关于塞来昔布对心血管事件的影响有待进一步明确。

2000年罗非昔布胃肠道结果研究(Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study，VIGOR)是一项随机双盲研究，以上消化道事件为主要终点，将8 076例类风湿患者随机分入罗非昔布组(50 mg每天1次)和萘普生组(500 mg每天2次)，随访9个月，发现罗非昔布组心肌梗死发生率(0.4%)高于萘普生组(0.1%)，总死亡率和心血管原因病死率无差异[23]。2005年Vioxx预防腺瘤性息肉试验(Adenomatous Polyp prevention On Vioxx，APPROVe)入选 2 586 名结直肠腺瘤史患者，随访3年，结果显示罗非昔布组血栓性事件多于对照组(RR 1.92，95%CI 1.19～3.11;P=0.008)，充血性心力衰竭、肺水肿、心力衰竭发生率也较对照组高 (HR 4.61，95%CI 1.50 ～ 18.83)[24]。2007年VICTOR试验(Vioxx in Colorectal Therapy，Definition of Optimal Regimen)提示罗非昔布(25 mg/d)增加心血管血栓事件(RR 2.66，95%CI 1.03～6.86;P=0.04)[25]。近60 d内使用罗非昔布与心房颤动或心房扑动风险相关 RR [1.59(1.24 ～2.02)][20]。2012年Madigan等[26]发表结果称罗非昔布使心血管栓塞事件增加超过3倍[RR 3.57(1.48～9.72)，P=0.04]。以上试验均提示罗非昔布增加心血管事件风险。

3.2 环氧化酶非特异性抑制剂与心血管事件

3.2.1 双氯芬酸

2006年多国关节炎艾托昔布和双氯芬酸长疗程研究(Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term，MEDAL)对3个随机、双盲试验[MEDAL试验、艾托考昔与双氯芬酸胃肠道耐受性和疗效试验(EDGE)和EDGEⅡ试验]进行汇总分析，旨在评价依托昔布和双氯芬酸的心血管血栓栓塞风险。入选全球39个国家的34 701例骨关节炎(24 913人)及风湿性关节炎(9 787人)患者，随机分为依托昔布组(60或90 mg/d)和双氯芬酸组(150 mg/d)，主要终点为血栓性心血管事件，随访18个月，结果显示，两组血栓性事件的风险无明显差异(HR 0.95，95%CI 0.81～1.11)[27]。2011 年 Schmidt等[20]研究得出目前使用双氯芬酸增加心房颤动或心房扑动风险[RR 1.38(1.27 ～1.50)]。2012 年Olsen[19]等纳入99 187 例初次心肌梗死的患者，以冠脉原因死亡或再发心肌梗死作为复合终点，其中43 608例患者处方NSAIDs，随访5年后发现所有NSAIDs均会增加冠脉事件风险，且不随时间消失，其中双氯芬酸风险最高。2013年Chao等[22]进行的回顾性研究得出新处方(索引日期前30 d内)NSAIDs与心房颤动风险增加有关(OR=1.651，95%CI 1.384～1.971;P＜0.001)。2014年 Krijthe等[28]对8 423例无心房颤动史的患者进行的一项前瞻性研究指出，15～30 d使用NSAIDs使心房颤动风险增加(HR 1.76，95%CI 1.07～2.88)，入选前 30 d使用NSAIDs仍增加心房颤动风险(HR 1.84，95%CI 1.34～2.51)，但两项试验均未对具体药物进行分析。

3.2.2 布洛芬

2004年治疗关节炎研究和胃肠道事件记录试验(the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial，TARGET)纳入骨关节炎患者18 325例，患者随机服用鲁米昔布(400 mg每日1次)，萘普生(500 mg每日3次)或布洛芬(800 mg每日3次)，主要终点是1年时非致命性和无痛性心肌梗死、脑卒中或心血管病死亡。结果显示，两组之间的心肌梗死发生率并无差异[29]。2011 年 Schjerning 等[18]纳入83 677例初次心肌梗死患者，其中42.3%在随访期间服用NSAIDs，研究得出，塞来昔布、罗非昔布、双氯芬酸、布洛芬均在短期内增加死亡/再发心肌梗死风险，使用布洛芬超过1周即使风险增加。近60 d[RR 1.43(1.28～1.59)]或既往使用[RR 1.10(1.05～1.16)]布洛芬均可增加心房颤动或心房扑动风险[20]。

3.2.3 萘普生

2006年阿尔茨海默病抗炎预防试验是一项随机、对照、平行化学预防试验，有2 528例年龄＞70岁，有阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)家族史的参与者，分为塞来昔布组(200 mg每日2次)、萘普生组(220 mg每日2次)、空白对照组，随访46个月，旨在评价萘普生和塞来昔布对AD的一级预防作用，结果显示萘普生增加心血管事件(心血管性死亡、心肌梗死、脑卒中、心力衰竭)风险(HR 1.63，95%CI 1.04～2.55)[21]。2000年VIGOR试验显示萘普生组心肌梗死发生率低于罗非昔布组(0.1%vs 0.4%;RR 0.2，95%CI 0.1～0.7)[23]。2004年 TARGET 试验显示萘普生与鲁米昔布相比，心肌梗死率无差异[1.77(0.82～3.84)，P=0.147 1][29]。萘普生对心血管事件风险的影响可能较昔布类小，既往使用萘普生增加心房颤动或心房扑动风险[RR 1.19(1.01～1.40)][20]。

4 未来研究方向

关于NSAIDs对心血管事件的影响试验众多，2011年[30]的分析得出罗非昔布心肌梗死风险最高，布洛芬脑卒中风险最高，双氯芬酸心血管性死亡风险最高，2013年Bhala等[31]对754项随机对照研究进行荟萃分析，结果显示coxib或双氯芬酸增加约1/3主要血管事件(主要冠脉事件、血管性死亡)，布洛芬增加主要冠脉事件。NSAIDs造成的心血管疾病风险增加的大小可预测，且与个体潜在的心脏病发作风险成正比。

较大剂量使用NSAIDs与主要心血管事件之间存在一定的相关性，但NSAIDs对慢性疼痛的治疗效果不容忽视，在选择用药时应根据患者情况个体化选择药物。NSAIDs对患者心血管事件风险的影响尚存在一些空白:(1)较低剂量NSAIDs，更长时程用药，停药后参与效应与心血管事件风险之间又有怎样的关系?(2)对原本存在心血管疾病的患者又该怎样选择止痛药物?

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