血浆D-二聚体水平与晚期非小细胞肺癌患者临床预后相关性研究

郑秋青毛伟敏谢发君，3★

·论著·

血浆D-二聚体水平与晚期非小细胞肺癌患者临床预后相关性研究

郑秋青1，2毛伟敏2谢发君2，3★

目的探讨晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者血浆中D-二聚体水平与患者化疗预后的相关性。方法本研究回顾性分析了2008年1月至2010年12月我院行GP方案化疗的晚期NSCLC患者135例，分析其化疗前血浆D-二聚体含量与临床病理特征及无进展生存时间（progression-free survival，PFS）和总生存时间（overall survival，OS）的关系。结果Ⅳ期的NSCLC患者血浆D-二聚体表达水平相对更高，差异有统计学意义（P＜0．05）；晚期NSCLC伴血浆D-二聚体表达阳性患者的PFS（5．3个月／10．6个月，P＜0．05）和OS（11．8个月／20．4个月，P＜0．05）均明显缩短；多因素回归分析化疗前血浆D-二聚体表达水平是影响晚期NSCLC患者预后的独立因素（P＜0．05）。结论 D-二聚体可作为晚期NSCLC患者预后判断的实验室辅助诊断指标。

D-二聚体；非小细胞肺癌；预后

血栓形成是恶性肿瘤患者常见的并发症之一，同时，还有实验和临床研究证实机体的高凝及纤溶亢进与肿瘤局部浸润和转移有相互促进作用［1］。D-二聚体是交联纤维蛋白的特异性降解产物，能特异性反映继发纤溶活性的增强和凝血酶生成的增加，是体内高凝状态和纤溶亢进的重要分子标志物［2］。本研究旨在探讨晚期NSCLC患者化疗前血浆中D-二聚体的含量与其不良预后的相关性，为晚期NSCLC患者的疾病进展提供实验室辅助诊断依据。

1 材料和方法

1．1研究对象

选取2008年1月至2010年12月浙江省肿瘤医院就诊的晚期NSCLC患者135例，其中男性90例，女性45例，平均年龄59．5±12．6岁。入选标准：所有病例均经痰细胞学、纤维支气管镜毛刷和／或病理活检确定诊断为NSCLC，临床分期为ⅢB期和Ⅳ期；ECOG评分0～2分；骨髓和心肝肾等器官功能基本正常；影像学检查有可测量病灶；预计生存期大于3个月；未经过抗肿瘤药或生物制剂治疗；以GP（吉西他滨+顺铂／卡铂）方案为一线化疗方案。凡有动静脉血栓、活动性感染、心血管梗塞、中风及严重外伤的患者均不纳入本研究。

1．2实验方法

所有患者均在第一周期化疗前的1～3天进行空腹抽取静脉血，送实验室检查，检测患者的D-二聚体水平，其数值≥0．55l g／L为异常高水平（阳性）。

1．3随访及临床评价方法

所有患者的随访时间从最初治疗到2013年12月，采用门诊复查或电话随访的形式。门诊复查的常规项目包括颅脑CT、胸部CT、上腹部CT、核素骨显像及浅表淋巴结超声检查等。PFS指的是从最初治疗到治疗后出现复发或进展的时间；OS是从最初治疗到死亡或随访截止的时间。

1．4统计学处理

采用SPSS 19．0统计软件进行统计分析，卡方检验比较组间差别，Kaplan-Meier法评估各组生存率并绘制生存曲线，Log-rank法检测组间生存差异，Cox比例风险回归模型进行多因素分析，P＜0．05具有统计学意义。

2 结果

2．1晚期NSCLC患者D-二聚体水平与临床病理学特征的关系

不同临床分期及ECOG评分的晚期NSCLC患者，其血浆D-二聚体表达水平有统计学差异（P＜0．05），Ⅳ期的患者化疗前血浆D-二聚体表达水平相对更高；而在年龄、性别、吸烟、ECOG评分及病理分型等方面没有统计学差异（P＞0．05）（表1）。化疗前血浆D-二聚体阳性患者的PFS为5．3个月（95％CI 4．7～5．9个月），表达正常患者的PFS为10．6个月（95％CI 8．7～12．5个月）；而OS分别为11．8个月（95％CI 9．8～13．8个月）和20．5个月（95％CI 15．8～24．1个月），均呈现显著性统计学差异（P＜0．001）（图1）。

表1 晚期NSCLC患者D-二聚体水平与临床病理学特征的关系（n＝135）Table 1Association between the plasma D-dimer levels and clinical characteristics of patients with advanced NSCLC（n＝135）

图1 晚期非小细胞肺癌患者无进展生存（A）及总生存（B）的Kaplan-Meier生存曲线Figure 1Kaplan-Meier curves of progression-free survival（A）and overall survival（B）in non-small cell lung cancer（NSCLC）patients

2．2血浆高D-二聚体水平与晚期NSCLC患者预后的关系

将上述临床病理学因素引入Cox比例风险回归模型进行多因素回归分析，发现化疗前血浆D-二聚体表达水平是影响晚期NSCLC患者预后的独立因素（HR 3．00，95％CI 1．84～4．9，P＜0．001）（表2）。

3 讨论

无论是发病率和死亡率，在所有恶性肿瘤中肺癌均位居最高，并且其发病率和死亡率仍呈迅速上升的趋势。NSCLC约占所有肺癌病例的85％，大部分病例在确诊时就已经出现远处转移［3］。晚期肿瘤患者的血栓发生率较高，其主要原因是肿瘤发生、发展过程中血液成分发生了改变，在免疫性淋巴细胞的刺激下释放了大量的组织因子，从而进一步激活了凝血系统［4，5］。同时，这些促凝物质又为肿瘤细胞的生长、浸润和转移提供了支架［1，6，7］。它们通过与肿瘤细胞黏附结合，为肿瘤细胞生长提供养分及适宜的微环境，以助其逃避宿主免疫系统的监控。此外，肿瘤细胞与血管内膜黏附后更容易被微小脉管截获，从而定植存活并最终导致远处转移。

D-二聚体是体内高凝状态和纤溶亢进的重要分子标志物。国内外学者对鼻咽癌、卵巢癌等恶性肿瘤患者血浆D-二聚体水平与临床预后进行了探讨［6-8］。而在NSCLC方面，研究多集中于可手术早期肺癌患者的预后预测。如，Wang等［9］对早期（Ⅰ～Ⅱ期）NSCLC患者的术前血浆D-二聚体表达水平研究后发现异常升高的患者术后一年内预后更差。在本研究中，我们以接受GP方案化疗的晚期（ⅢB-Ⅳ期）NSCLC患者为研究对象，结果提示患者化疗前血浆D-二聚体水平异常多出现于晚期肿瘤、活动能力较差的肿瘤患者中。无论是单因素分析还是多因素回归，均提示D-二聚体阳性患者的PFS和OS明显缩短。此外，在晚期大肠癌患者化疗过程中D-二聚体的含量水平变化可提示化疗的疗效，肿瘤控制组的D-二聚体含量显著下降，而在化疗无效组肿瘤患者的血浆中，其含量反而明显上升［10］。

本研究证实了D-二聚体异常是晚期非小细胞肺癌患者一线化疗的独立不良预后指标，临床上应当重视晚期NSCLC患者的D-二聚体水平或高凝状态。然而，预防性或治疗性应用抗凝治疗能否打破这一恶性循环，从而改善晚期NSCLC患者的预后目前仍无文献支持，需待进一步探讨研究。

表2 多因素Cox回归分析影响晚期非小细胞肺癌患者预后因素（n＝135）Table 2Multivariate Cox regression analysis of factors possibly infuencing overall survival in patients with advanced NSCLC（n＝135）

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Correlation analysis of plasma D-dimer level with clinical prognosis in advanced non-small cell lung cancer patients

ZHENG Qiuqing1,2,MAO Weimin2XIE Fajun2,3★
(1.Department of Medical Ultrsound,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou,Zhejiang,China,310022; 2.Zhejiang Key Laboratory of Diagnosis and Treatment Technology on Thoracic Oncology(Lung and Esophagus),Hangzhou,Zhejiang,China,310022;3.Department of Medical Oncology,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou,Zhejiang,China,310022,China)

ObjectiveTo examine the association of pre-chemotherapy patients’plasma D-dimer levels and the prognosis of advanced NSCLC patients.MethodsPlasma D-dimer levels of 135 advanced of NSCLC patients were measured and correlated with clinical features,progression-free survival(PFS)and overall survival(OS).ResultsA significant correlation was identified between plasma D-dimer levels and clinical stage(P＆lt;0.05).Patients with positivity of D-dimer had significantly shorter PFS and OS than those with negativity(P＆lt;0.05).Multivariate analysis revealed that pre-chemotherapy D-dimer levels were a significant independent factor for DFS and OS in advanced NSCLC patients(P＆lt;0.05).ConclusionD-dimer levels provide prognostic information in addition to that of imaging studies.

D-dimer;non-small cell lung cancer;Prognosis

国家自然科学基金（81172081）；中国博士后基金（2012M521189）；浙江省博士后择优专项基金（Bsh1202064）；浙江省自然科学基金（LY13H160024）

1．浙江省肿瘤医院超声科，浙江，杭州310022 2．浙江省胸部肿瘤（肺、食管）诊治重点实验室，浙江，杭州，310022 3．浙江省肿瘤医院肿瘤内科，浙江，杭州，310022

★通讯作者：谢发君，E-mail：fjxie＠foxmail．com