创伤性癫痫的治疗进展

廖进梁晓阳综述，陈礼刚审校（泸州医学院附属医院神经外科，四川泸州646000）

创伤性癫痫的治疗进展

廖进梁晓阳综述，陈礼刚审校
（泸州医学院附属医院神经外科，四川泸州646000）

创伤性癫痫（posttraumatic epilepsy，PTE）是由颅脑损伤（traumatic brain injury,TBI）引起的癫痫发作,发病机制复杂，以神经元损伤为主，免疫、炎症、代谢和内分泌等多因素参与其中，共同对神经元、神经胶质进行干扰，改变神经元的生物电活动[1]，导致患者反复出现创伤后癫痫发作（posttraumatic seizure,PTS）。相对于其他原因所致癫痫，PTE的治疗难度大，PTS控制效果差,使病情更趋复杂化，严重影响病人的预后和生活质量，迫切需要提高PTE的治疗效果。本文旨在简要介绍近年来在PTE的药物治疗、手术治疗以及其他治疗方面所取得的进展,为临床医师治疗PTE提供参考。

1 药物治疗

PTE的药物治疗与其他原因所致癫痫相同，即根据发作的类型选用合适的抗癫痫药物（antiepileptic drugs,AEDs），强调服药的规律性，依从性，但PTE的药物治疗效果较差。近年来无论是在临床还是在动物实验方面抗癫痫药物的研发都取得了很大的进展，为PTE的治疗带来了希望。

1.1 新型AEDs

目前对PTE患者一般首先选择AEDs治疗。AEDs根据其作用机制和上市时间的先后可分为传统AEDs和新型AEDs[2]。奥卡西平是一种新型AEDs,为卡马西平的10-酮衍生物，诱导肝药酶的作用微弱，无药物代谢的自身诱导作用，耐受性良好，作用原理是阻断电压依赖性钠通道[3]。近年来用于PTE的治疗取得了良好的效果。孙晓英[4]报道124例PTE患者，分为奥卡西平治疗组、丙戊酸钠治疗组、联合组，结果显示奥卡西平组治疗总有效率为86.1%，明显高于丙戊酸钠组（65.0%）。定期监测血、尿常规、肝肾功能、心电图均显示在正常范围内，仅有头晕、嗜睡、恶心等轻度不良反应。

1.2 非甾体抗炎药物

塞来昔布是一种非甾体抗炎药物，作用机制为选择性地抑制环氧合酶-2，减少前列腺素E2的生成，发挥抗炎作用。W eischerM等[5]研究显示塞来昔布能够抑制小胶质细胞的活性和氧化应激，减少白细胞的渗出和细胞因子的释放，减轻神经细胞的退变。Jung KH等[6]在成年大鼠癫痫持续状态模型中显示塞来昔布治疗组癫痫发作的持续时间和频率明显减少,明显降低了海马神经细胞的退变和小胶质细胞的活性，同时抑制门区异位颗粒细胞和CA1区新胶质细胞的生成，明显减轻了引起癫痫的相关病理改变。

1.3 新型免疫学制剂

Fabene等[7]认为整合素α4β1和选择素配体PSGL-1是脑血管中白细胞与内皮细胞相互粘连的媒介之一，它们可以促进白细胞的渗出，加剧脑组织的炎症反应和破坏血脑屏障，导致癫痫发生。Fabene等[7]在小鼠癫痫模型中腹腔内注射α4整合素特异性单克隆抗体，结果显示癫痫发作的潜伏期、发作的持续时间与对照组相比没有明显改变，但癫痫发作的频率明显下降，组织切片显示减轻了血脑屏障的破坏和神经细胞的退变。由此说明用α4整合素特异性单克隆抗体治疗颅脑损伤有助于减轻导致癫痫发作的相关病理改变。

1.4 细胞因子

目前研究显示多种细胞因子与PTE的发生和发展有关。红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）主要由肾脏分泌，可以促进骨髓中红系细胞的增殖和分化，促进红细胞的生成。Siren AL等[8]研究显示EPO对脑组织有神经营养、抗凋亡、抗氧化、抗炎等多种作用。Chu K等[9]在癫痫持续状态大鼠模型中显示EPO能减少癫痫发作的频率和持续时间，减轻血脑屏障的破坏和神经退变，抑制小胶质细胞的活性，减少海马门区异位颗粒细胞的产生。Paradiso等[10]认为神经营养因子有减轻组织细胞损伤和增强神经组织修复的功能，有利于预防癫痫的发生。Paradiso等在成年大鼠癫痫持续状态模型中显示成纤维细胞生长因子（fibroblast grow th factor-2，FGF-2）和脑源性神经生长因子（brain derived neurotrophic factor,BDNF）可以减少癫痫发作的频率和严重程度，但这些研究目前还限于动物实验水平，逐渐转化应用于临床，还有很多关键性问题需要解决。

1.5 PTE的药物预防

对于TBI病人目前尚没有特殊方法预防PTE。W illmore等[11]治疗了404例TBI病人，分为静脉应用苯妥英钠组和安慰剂组，维持血药浓度在正常范围之内，进行双盲评估，结果显示苯妥英钠对控制创伤后三周内的癫痫发作有效,但一年后PTE的发生率在两组病人之间没有差异，由此说明抗癫痫药物对预防PTE的发生可能没有帮助。

2 手术治疗

对于药物治疗无效的PTE患者目前可采用手术治疗，近年来在PTE的术前定位、开颅手术治疗、神经刺激术等方面都取得了一定的进展，使越来越多的药物难治性PTE患者受益。

2.1 开颅手术治疗

术前和术中癫痫灶的定位是选择手术适应症和手术成功的关键。神经影像学的进步，功能核磁共振（fMRI）、PET、SPECT、脑磁图、视频脑电图、皮层脑电图等的发展，使癫痫灶的定位更加精确。Jafari-Khouzani等[12]回顾性分析了46例因颞叶内侧型癫痫行手术治疗的病人，以术中皮层脑电图和深部电极定位为标准，术前的海马、杏仁核、壳核、丘脑的SPECT分析的定侧准确率分别为91%、87%、67%、61%。钱若兵等[13]报道应用脑电图时间分辨率高、功能核磁共振空间分辨率高的特点，将两者结合起来进行癫痫灶的术前定位，结果显示在13例难治性癫痫患者中9例患者与术中皮层脑电图结果高度吻合，4例患者在功能磁共振上的激活区大于皮层电极定位的癫痫灶，但最强的激活区仍与皮层脑电图一致。

目前癫痫常用的手术方式有脑皮质切除术、前颞叶切除术、选择性杏仁核-海马切除术、大脑半球切除术、胼胝体切开术、多处软脑膜下横纤维切断术等。

作者认为对正规药物治疗无效的难治性PTE患者应积极进行术前检查，进行术前评估，寻求手术治疗。难治性PTE患者颅内往往有多发影像学可见的病灶或脑电图显示为双侧半球痫性放电，目前多数学者建议根据术前检查及术中所见采用多种手术方式联合治疗。王博[14]报道35例PTE患者，术中根据病情行瘢痕及周围皮层切除术、胼胝体切开术、前颞叶切除术、多处软脑膜下横纤维切断术等多种术式的不同组合，术后随访6个月～3年，31例病人有明显好转，提示多种手术方式联合治疗PTE安全有效。

2.2 迷走神经刺激术（vagusnervestimulation,VNS）

当药物治疗无效或患者有多发的癫痫灶或者癫痫灶难以定位时，近年来采用VNS治疗，取得了一定的疗效，已经在很多医疗机构开展。Meneses等[15]对6例难治性癫痫病人行VNS治疗，结果显示所有病人的癫痫发作频率均明显下降，2例病人下降40%～50%，其余四例病人均下降≧80%。Elliott等[16]评估了110例开颅手术失败后行VNS治疗的癫痫病人，结果显示VNS治疗明显降低了癫痫发作的持续时间和频率，而之前的手术史并不影响VNS的治疗效果，随访观察显示VNS的治疗效果随着时间延长而逐渐增强。Ben-Menachem等[17]总结了VNS的常见并发症有:感染、声带麻痹、面肌无力、心动过缓、心搏骤停、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等，但总体发生率均较低，一般通过随访观察或者适当下调刺激参数后症状改善或消失。但目前对于刺激的频率、刺激时间、脉冲宽度及强度仍存在争议，治疗效果尚需长期的随访观察。

2.3 脑深部刺激术（deepbrain stimulation，DBS）

动物实验研究以及对调控癫痫发生和发展的神经生理过程认识的进步，促使人们开始选择脑部各种靶组织进行调控刺激来控制癫痫发作。近年来DBS在临床应用中取得了一定的效果，已在欧洲国家广泛开展应用，最常用的刺激靶组织是丘脑前核、底丘脑核、丘脑中央正中核、海马、小脑、致痫灶等。根据靶组织的不同，DBS的抗癫痫机制可分为癫痫放电的门控机制和对致痫灶的直接抑制作用。基底神经节参与皮层-基底节环路，与癫痫放电的扩散和传播有密切的关系。Tykocki[18]对海马进行电刺激诱发癫痫发作模型，观察到底丘脑核、纹状体、丘脑、苍白球的活动明显增强，提示这些组织在癫痫放电的传播中起着重要的作用。LeeKJ等[19]报道15例难治性癫痫病人行双侧丘脑前核DBS电极植入术，术后平均随访27个月，监测癫痫发作次数，结果显示与术前相比癫痫发作次数平均下降70.4%，而癫痫发作类型与DBS的抗癫痫作用之间并没有发现关联性，提示尚需要长期的大宗病例随访。DBS的副作用主要由植入电极的手术和电极刺激所引起，主要有感染、颅内出血、电极的错放、移位和断裂等[20]。

3 其他疗法

3.1 低温疗法

研究证明低温可以改善TBI后病人脑部的炎症反应，激活对人体有益的信号通路，改善TBI后病人的认知功能，Atkins等[21]用大鼠侧方液震脑损伤模型（lateral fluid-percussionmodelofbrain injury,FPI）研究低温对降低癫痫易感性的效果，结果显示低温使γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)拮抗剂戊四氮诱发的癫痫发作次数明显减少，由此可见低温可作为TBI病人预防癫痫发作的一种有效方法。

3.2 中医中药疗法

中药川芎嗪具有行气活血的作用，研究发现在缺血性脑病中，川芎嗪具有很好的脑保护作用及抗血管痉挛作用[22]，孙威等[23]进一步在动物实验中发现，川芎嗪能够显著减少TBI后脑组织中氧自由基的生成，同时缓解脑水肿。黄涛等[24]用川芎嗪辅助AEDs治疗PTE28例结果显示，在常规治疗的基础上加用川芎嗪可显著提高PTE的治疗效果。

耳针疗法是祖国传统医学中的针刺疗法，能够增强人体副交感神经系统的功能，HeW等[25]在动物实验和临床实验中均发现耳电针疗法能够减少癫痫发作的频率和严重程度。

4 展望

创伤后癫痫的发病机制尚未完全明确，涉及炎症、神经细胞退变、海马硬化、胶质细胞增生、门区异位颗粒细胞增生、细胞因子、兴奋性氨基酸、苔藓纤维发芽等多个方面，发病机制复杂，目前尚无任何一种方法可同时针对上述各个环节。尽管近年来在AEDs的研发、致痫灶术前定位、手术方式、各种脑刺激术的研究方面都取得了很大的进展，但仍存在一些问题:①尚未发现提示癫痫发生的生物标志物或生化指标，预测癫痫发生的可能性和评价治疗效果；②VNS和DBS治疗尚处于初步阶段，需要长期随访远期治疗效果和并发症，尤其是关于DBS治疗的最佳靶点、刺激参数还存在较大争议；③致痫灶术前定位方法复杂且费用昂贵，难以在基层医院开展，研发方便、快捷、准确的癫痫灶定位方法将是未来的研究热点。

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（2013-10-09收稿）

R742.1

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2014.02.031

廖进（1987-），男，住院医生，硕士生，E-mail:286-839652@qq.com