2型糖尿病易感基因与肥胖关系的研究进展

李通平 综述，陈 秋 审校

2型糖尿病（Type 2 diabetes millitus，T2DM）是遗传因素和生活环境因素相互作用的结果，明显的家族聚集性提示糖尿病有强烈的遗传背景，遗传率为70%～80%,基因结构的改变参与疾病的发生。目前已报道出97 个T2DM 的易感基因/位点［1］，其中在不同种族和人群中得到反复验证的易感基因主要包括：细胞周期素依赖激酶（CDK）5调节亚单位相关蛋白1类似物1CDK5（regulatory subunit associated protein 1-like 1，CDKAL1）、转录因子7 类似物2（transcripton factor 7-like 2，TCF7L2）、胰岛素样生长因子2mRNA 结合蛋白（insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2，IGF2BP2）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/2B（cyclin dependent kinase inhibitor，CDKN2A/2B）、肥胖基因（fat mass and obesity-associated，FTO）。

肥胖是发生2 型糖尿病重要的危险因素之一。由于脂肪组织能分泌多种细胞因子，参与糖脂代谢的调节，影响胰岛素敏感性，产生胰岛素抵抗及高胰岛素血症。与胰岛素抵抗相关的脂肪因子主要有瘦素（Leptin）、脂联素等，这些因子表达的强弱可以从不同层面对胰岛素抵抗的生物学效应产生影响。大量研究都表明，体重指数与发生2型糖尿病的危险性呈正相关，随着体重指数的增加，2 型糖尿病的患病率逐渐上升。本文主要围绕环境影响因素中的肥胖与T2DM易感基因的关系进行论述。

1 细胞周期素依赖激酶（CDK）5调节亚单位相关蛋白1类似物1CDK5（CDKAL1）

CDKAL1基因位于6号染色体断臂22.3位点，长679 948bp，编码含579个氨基酸残基的蛋白。研究发现，CDKAL1 在人类胰腺、脑组织等中高度表达，对CDK5（细胞周期素依赖激酶5）的活化具有特异性抑制作用，若CDKAL1 基因发生变异，将会对CDK5 失去抑制作用［2］，有研究也证实了通过抑制CDK5 的活性可以促进胰岛素的分泌，提示过度的CDK5激活可能对胰岛素的分泌起抑制作用。CDKAL1 基因多态性与β细胞功能受损、胰岛素分泌减少密切相关，与胰岛素抵抗及BMI（即身体质量指数，主要反映全身性超重和肥胖）关系不大［3］。但也有研究报道，CDKAL1 与BMI 有关联且在东亚人群中该基因多态性会影响BMI［4］。

2 转录因子7类似物2（TCF7L2）

TCF7L2基因位于人类10号染色体长臂25区，共有2159个碱基对，含17个外显子，该基因的表达与胰岛β细胞分泌功能、增殖和凋亡有关。Maria等［5］研究发现，TCF7L2基因rs7903146 T等位基因携带者（TT/TC）与非T等位基因携带者（CC）相比，胃排空时间明显缩短，促进了肥胖的发生。有研究显示［6］，TCF7L2的多态性通过改变CCAAT/启动子绑定蛋白-a（CEBPA）和过氧化物增殖体激活受体γ（PPAR-γ）的转录，阻碍脂肪细胞的形成和脂肪细胞的功能，导致甘油三酯在肝脏和肌肉等组织的沉积和血清游离脂肪酸的增加，降低胰岛素敏感性，导致胰岛素抵抗。同时PPAR-γ的改变可以导致机体能量消耗减少，皮下脂肪堆积产生肥胖，从而进一步加重胰岛素抵抗。有研究［7］发现，TCF7L2基因变异与脂质代谢紊乱有关，可以增加家族性高脂血症和高甘油三酯血症的患病风险。脂代谢紊乱，特别是甘油三酯的升高可增加蛋白激酶活化、抑制胰岛素基因的转录和增加已有线粒体功能异常的β细胞凋亡等机制导致胰岛β细胞分泌功能受损。也有研究发现，TCF7L2 也是Wnt 通路上的一个重要的转录因子，该基因的变异可以通过对Wnt通路的影响增加人们患T2DM的风险。

3 胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白（IGF2BP2）

IGF2BP2 基因位于3 号染色体长臂27 区，有16个外显子，15 个内含子，参与胰腺的发育、生长及胰岛素分泌。IGF2BP2基因rs4402960变异与胰岛素的敏感性相关，但具体作用机制目前仍不清楚，推测可能与IGF2（胰岛素样生长因子2）有关。以往研究提示，IGF2BP2 具有调节IGF2 转录后翻译的功能，而IGF2类似于IGF1（胰岛素样生长因子1），两者都有类胰岛素的作用，可以降低血浆血糖及胰高血糖素水平、刺激脂质氧化功能。目前大量研究已经明确，IGF1 与胰岛素抵抗密切相关，低浓度的IGF1 可增强胰岛素抵抗，这也得到了贾洪霞［8］研究的证实。同时该研究也表明IGF2BP2 基因多态性与胰岛敏感性降低密切相关。而在Ruchat［9］的研究中发现，该基因多态位点可独立的或与进食脂肪共同作用影响腹部脂肪或者内脏脂肪的含量。

4 肥胖基因（FTO）

FTO 基因位于第16 号染色体长臂12 区，含9 个外显子，基因长度为410.50kb。大量研究表明，FTO基因多态性与肥胖存在密切联系，两者可通过体重指数及胰岛素抵抗的相关性来实现。Li 等［10］研究该基因的rs9939609位点突变与我国成年人肥胖和新确诊的T2DM 之间具有显著的相关性也证实了这点。有关FTO基因变异影响体重增加的机制，可能与食物摄入增加、胰岛素抵抗有关。由于该基因在大脑中尤其下丘脑中表达最丰富，而下丘脑正是调节摄食的神经中枢，因此FTO很可能通过对下丘脑摄食中枢而发挥作用。Hotta 等［11］研究显示，该基因rs8050136 位点可能通过改变机体整体代谢而影响糖脂代谢，产生胰岛素抵抗而引起T2DM发病。

5 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/2B（CDKN2A/2B）

CDKN2A/2B 位于9 号染色体，有研究显示，在BMI 较高的人群中CDKN2A/2B 变异明显增强了胰岛素抵抗［12］，进而诱发T2DM。但也有观点认为该基因与β细胞功能受损、胰岛素分泌减少有关，与胰岛素抵抗、胰岛素敏感性无关。

6 其他有争议的T2DM易感基因与肥胖关系

6.1 白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）是一种多功能细胞因子，主要通过其特异性受体（IL-6R）参与免疫与炎症反应，从内脏脂肪组织分泌出来的IL-6进入门脉循环系统，参与腹型肥胖相关的全身代谢紊乱过程。此外，IL-6 能增加脂肪细胞的降解，使游离脂肪酸（FFA）释放增加，FFA 能使胰岛素的分泌及其信号转导过程受到影响。空腹游离脂肪酸的升高是肥胖患者体内脂代谢紊乱的重要特征之一，随着“糖尿病是糖脂病”学说的提出，血清游离脂肪酸在糖尿病发病和胰岛素抵抗中的作用备受关注，可间接诱导β细胞凋亡［13］。Kopp 等研究发现，在经过治疗的肥胖患者体内IL-6较前浓度下降，这与减轻体重和胰岛素抵抗改善相一致。

6.2 脂联素（adiponectin，ADPN）是一种血浆蛋白，源自脂肪细胞，是脂肪细胞因子家族的成员之一。有研究显示，ADPN在脂代谢及糖代谢中发挥了重要作用，发生肥胖［14］的患者其血清ADPN水平显著低于正常人群，ADPN与IR及肥胖的发病密切相关。最近有研究提示［15］，ADPN 与肥胖程度呈显著相关，血清ADPN浓度与腹部脂肪堆积有关，提出ADPN在肥胖与IR相关性发生中可能起着桥梁作用。

6.3 过氧化物酶体增殖物激活受体-δ基因（peroxisome proliferator activated receptor-δ，PPAR-δ）又称脂肪酸激活受体（FFAR），是一类由配体激活的核转录因子，属于核受体超家族成员。PPAR 家族主要包括3 个成员，即PPAR-α、PPAR-δ、PPAR-γ。PPAR-δ在脂代谢相关组织中表达较高，PPAR-δ活化后可促进脂肪酸氧化和脂肪细胞的利用，起到降脂的作用。也有研究显示，该基因的C等位基因者有更高的空腹血糖水平，这与胰岛素抵抗有关，这与之前的大量国内外研究证实PPAR-δ参与机体糖脂代谢，与胰岛素抵抗关系相一致。PPAR-δ-87T/C基因位点缺陷或发生突变可发生肥胖，也可通过影响脂代谢途径中某些酶的活性使血脂水平升高，从而促使肥胖的发生［16］。与此同时，该研究［16］也发现该基因突变的纯合子CC 型患者，其体重和BMI明显高于TT、TC型患者，差异存在统计学意义，提示该基因位点的基因多态性与T2DM患者肥胖的发生呈相关性，可能在肥胖及T2DM发病过程中起到一定作用。

7 Wnt信号通路、肥胖、T2DM及其易感基因的关系

Wnt信号通路与脂肪细胞分化：成熟的脂肪细胞的分化过程包括间充质干细胞转化为前脂肪细胞和前脂肪细胞终末分化为成熟脂肪细胞的过程。Wnt信号通路对这两个阶段都有调节作用。大量研究结果提示，Wnt 信号通路影响胰岛β细胞的数量和胰岛素的分泌。成熟的脂肪细胞也可分泌Wnt，利用人脂肪细胞培养基处理胰岛β细胞，可提高胰岛β细胞内的Wnt信号通路活性，促进其增殖和胰岛素分泌的能力［17］。

近年研究发现，该通路的异常与肥胖、胰岛素抵抗、2 型糖尿病的发生密切相关。TCF7L2 基因多态性增加了人群对T2DM的易感性［18］,研究发现Wnt信号通路不仅能抑制机体脂肪细胞的生成，而且对胰岛β细胞的形态和功能也有重要作用［19］，由此推测，当Wnt 信号传导发生异常时可能诱发机体胰岛素抵抗及T2DM 的发生。低密度脂蛋白受体相关蛋白（LDL receptor-related protein，LRP）是Wnt 信号通路的组成部分之一，有研究［20］发现，LRP 基因的多态性也与肥胖有关。

综上所述，2型糖尿病的发病是遗传因素和环境因素共同作用所致，遗传因素决定了个体对糖尿病的易感性，而肥胖是诱发或加重糖尿病发生的外部条件。现有的大量研究结果显示，T2DM易感基因的变化可引起脂代谢的紊乱，促使肥胖的发生，反之肥胖引起的脂代谢紊乱或（和）胰岛素抵抗也会影响糖尿病易感基因的表达，但其具体的潜在机制仍需要进一步研究。

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