吸入糖皮质激素联合小剂量茶碱与联合白三烯调节剂治疗5岁以下儿童哮喘的效果比较

蔡勇辉　卢浩堂　冯科壬　黄宝金

[摘要] 目的 比较吸入糖皮质激素（ICS）联合小剂量茶碱与联合白三烯调节剂治疗5岁以下儿童哮喘的临床效果。 方法 将90例中度持续性哮喘患者按照随机原则分为ICS+茶碱组和ICS+孟鲁司特钠组，每组各45例。两组均常规吸入丙酸氟替卡松，ICS+茶碱组加用口服缓释茶碱片6 mg/（kg·d），分两次服；ICS+孟鲁司特组加用口服孟鲁司特钠，1次/d，4 mg/次，两组疗程均为6个月。 结果 治疗3个月及6个月后，两组的日间症状评分、夜间症状评分、ACT评分与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05），两组的上述指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 吸入丙酸氟替卡松联合小剂量茶碱与联合白三烯调节剂治疗5岁以下儿童哮喘的效果相当。

[关键词] 哮喘；糖皮质激素类；茶碱；孟鲁司特钠

[中图分类号] R562.2+5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）01（b）-0103-04

支气管哮喘是儿科常见的慢性呼吸道疾病之一，近年来其患病率在全球范围内有逐年升高的趋势。婴幼儿反复发作喘息可导致气道高反应性和气道重塑，对肺功能可能产生不可逆性损伤，对患儿的生长发育和身心健康造成严重的不良影响，严重时甚至危及患儿生命。吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）是全球哮喘防治创议（GINA）推荐长期控制治疗的首选药物，它具有抑制呼吸道炎症，缓解哮喘症状的作用。许多研究表明，支气管哮喘规范化的诊断和治疗，特别是长期管理对提高哮喘的控制水平，改善患者的生命质量有重要作用[1]。为此中华医学会儿科学会呼吸学组在2008年制订了《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》。本研究对中度持续性哮喘且需采用第三级方案治疗<5岁的儿童患者，在按照指南规范使用ICS的基础上分别联合小剂量茶碱或白三烯调节剂治疗，并进行临床疗效比较，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2010年5月～2013年5月在本院哮喘专科门诊就诊的90例<5岁的中度持续性哮喘儿童，诊断均符合2008年年修订的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》中制订的哮喘诊断标准及哮喘急性发作严重度分级标准[1]。其中，男48例，女42例，病程（3.2±2.6）年，年龄1～5 岁，平均（3.8±1.2）岁，1～2岁16例，3岁～42例，4～5岁32例。排除标准：入组前4周内全身使用糖皮质激素，入组前2周内口服抗过敏药物，对吸入药物过敏或不能耐受，依从性差患者，近1个月有任何传染性疾病、严重全身疾病、精神异常或其他可能影响结果判断的疾病，有糖皮质激素的禁忌证，先天性免疫缺陷，反复慢性或急性心肺疾患，先天性心脏病，结核病，气管异物，呼吸及心力衰竭并除外合并心力衰竭、意识障碍、需要呼吸机辅助治疗者。经医院伦理委员会审查并批准，在征得家属知情同意并签字后，将患者随机分为两组，ICS+茶碱组和ICS+孟鲁司特钠组，每组各45例。两组患儿的年龄，性别，病程及治疗前日间症状、夜间症状评分，无症状天数，病情严重程度等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组均通过筒式储雾罐配合吸入药物丙酸氟替卡松（辅舒酮，澳大利亚葛兰素史克公司生产，每吸含丙酸氟替卡松125 μg，批准文号H20030282），每天早、晚各吸1次，125 μg/次，当哮喘控制并维持至少3个月后改为1次/d，一次一吸。其中ICS+茶碱组加用口服缓释茶碱片（广州白云山光华制药公司生产，规格0.1 g，批准文号H44020002），6 mg/（kg·d），分两次服，每天晨起及睡前口服。ICS+孟鲁司特组加用口服孟鲁司特（商品名：顺尔宁，杭州默沙东公司生产， 批准文号H20120364），1次/d，4 mg/次，睡前口服，两组疗程均为6个月。期间如果出现哮喘症状时按需吸入速效β2受体激动剂沙丁胺醇气雾剂100 μg/次（商品名：万托林气雾剂，葛兰素史克公司生产，每吸含沙丁胺醇100 mg， 批准文号H20090514）。在治疗期间不使用其他支气管扩张剂，不使用可影响茶碱代谢的药物，不影响哮喘治疗的其他疾病的用药可继续使用。由专门的医护人员指导患者及家长掌握正确的吸入方法，治疗期间需观察的项目，注意的事项等。发放统一的哮喘日记卡，指导家长记录，并叮嘱治疗3个月及6个月后定期随访，回收哮喘日记，同时查看患儿的观察项目及哮喘日记。

1.3 观察项目

1.3.1 临床症状评分 治疗前，治疗后3个月及6个月评价过去7 d日间及夜间症状评分情况。①日间症状评分：0分为无咳嗽、胸闷、气促、呼吸困难等症状；1分为有轻微症状或间歇出现轻微不适，易被患者忽视；2分为有中度或症状频繁出现，表现为不适或影响正常活动至少1次；3分为持续，影响日常活动。②夜间症状评分：0分为夜间无任何哮喘症状；1分为夜间因呼吸困难憋醒1次或有早醒症状；2分为呼吸困难憋醒和早醒症状>2次；3分为夜间经常因呼吸困难憋醒，但尚能间断入眠；4分为失眠，端坐呼吸，不能入眠。

1.3.2 哮喘控制测试（ACT） 治疗前、治疗后3个月及6个月通过发放ACT，让患者或家属回答有关哮喘症状和生活质量的5个问题的评分，然后进行综合判定：25分为完全控制，20～24分为部分控制，<19分为未控制[1]。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状评分、ACT评分结果的比较

治疗前ICS+茶碱组与ICS+孟鲁司特组日间症状评分、夜间症状评分、ACT评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗3个月后，两组日间症状评分、夜间症状评分、ACT评分与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05），治疗6个月后，与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.01）。两组间治疗3个月及6个月后的日间症状评分、夜间症状评分、ACT评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），但ICS+孟鲁司特钠组症状改善及ACT评分相对比ICS+茶碱组明显。

2.2 两组的不良反应情况

两组均发现1例合并声音嘶哑，2例合并恶心、呕吐等胃肠反应，均无鹅口疮等其他不良反应 。

3 讨论

3.1 支气管哮喘的病理生理，规范化治疗的意义与现状

哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分（cellular elements）参与的气道慢性炎症性疾病，这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状， 常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解[1]，其生理、病理特征是呼吸道高反应性和气流受限，因此抗炎治疗是关键。大量循证医学证明ICS是最有效的控制气道炎症的药物，可以作用于非特异性炎症反应的各个环节， 治疗指数（疗效/副作用）明显高于全身用糖皮质激素，适用于任何年龄的哮喘儿童。GINA和我国的哮喘防治指南均推荐ICS为成人及儿童哮喘的首选长期预防用药。研究证明，规范ICS可以有效减轻哮喘症状、提高生命质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症、降低哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度、降低病死率[1]，但单用ICS临床上很多哮喘症状不能很好控制，尤其是中重度哮喘患者。2008年中华医学会关于《儿童支气管哮喘防治指南》明确指出：哮喘的治疗应以患者的病情严重程度为基础，根据其控制水平类别选择适当的治疗方案，哮喘患者症状明显时，应直接选择第三级治疗方案。若某分级治疗方案治疗3个月后不能使哮喘得到控制，就应该升级直至达到哮喘控制为止[1]，因此，在使用第二级方案治疗未到完全控制时，也必须升级到第三级方案。在第三级方案中规定在按需使用短效β2受体激动剂的基础上可选用下列4种方法中的一种：低剂量的ICS加长效β2受体激动剂（LABA）；低剂量的ICS加白三烯调节剂；中高剂量的ICS；低剂量的ICS加缓释茶碱[1]，但过多增加吸入激素剂量对控制哮喘获益较小而不良反应增加，可并发皮肤瘀斑、肾上腺功能抑制和骨密度降低等[1]。彭秋莹等[2]也认为如按推荐的每天吸入激素剂量范围ICS不能有效控制哮喘而需调整用药方案时，建议首选联用其他抗炎药物，而不要盲目单独增加ICS剂量。而新型的LABA或联合制剂尚未在<5岁的儿童中进行充分的研究[1]，且价格昂贵，故<5岁的儿童哮喘不推荐使用，因此，临床上低剂量的ICS加茶碱或低剂量的ICS加白三烯调节剂的方案比较适合<5岁的儿童中度持续性哮喘的长期治疗。

3.2 糖皮质激素在哮喘治疗中的作用机制与丙酸氟地卡松的优点

糖皮质激素是强效的气道局部抗炎药物，治疗哮喘非急性发作时主要通过经典途径的基因组机制。在基因途径中，糖皮质激素吸入后通过细胞膜进入炎症细胞和结构细胞后，通过与胞质中的糖皮质激素受体结合进入细胞核内，影响核转录反应而产生抗炎效应。形成的糖皮质激素受体复合物直接与转录因子、活化蛋白1和核因子-κB相互作用，在DNA水平阻止基因转录，抵消致炎细胞因子的效应，从而发挥抗炎作用。丙酸氟地卡松是一种吸入型糖皮质激素，也是一种基于雄甾烷的三氟糖皮质激素，具有很强的抗炎活性，其亲脂性是丙酸倍氯米松的3倍，抗炎强度是丙酸倍氯米松的4倍。对受体有高度选择性，局部抗炎作用强，吸入后利用率为14.9%，由肺吸入半衰期长，为8～14 h，维持时间长，口服利用率仅占1%以下，经证实可较好地消除呼吸道慢性炎症，有效地抵制呼吸道中免役细胞的活动及减少炎症物质的分泌[3]，且不对下丘脑-垂体-肾上腺轴产生影响，不影响骨代谢[4]。有证据表明在儿童支气管哮喘中长期吸入丙酸氟替卡松安全、有效，不影响患儿的骨代谢、身高、体重增长速率[5]，因此，丙酸氟替卡松是已上市的吸入激素中效果较好、全身不良反应较少的一种药物。

3.3 白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用及使用的局限

白三烯是哮喘发生发展过程中的主要炎性反应介质之一，其参与哮喘呼吸道炎性反应及重塑过程，并可以引起支气管收缩、呼吸道黏液分泌增多和呼吸道炎症等。白三烯调节剂是一类新的非激素类炎药，能抵制气管平滑肌中的白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸粒细胞浸润和支气管痉挛[1]，从而减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘恶化等，并具有一定程度的抗炎作用。白三烯调节剂可单独应用于轻度持续哮喘的治疗，但单独应用的疗效不如ICS，也不能取代激素。临床上多与ICS联合治疗中重度持续哮喘。有证据表明联合治疗具有叠加的抗炎作用，并可以减少糖皮质激素的剂量，提高ICS的疗效。于霞等[6]在ICS的基础上联合应用白三烯受体拮抗剂治疗儿童哮喘，显著提高了儿童哮喘的疗效。孟鲁司特钠是其中一种强效选择性LTs受体拮抗剂，通过与人体呼吸道中的CysLTI受体高度选择性结合，从而阻断LTs的病理作用[7]，该药受性好，副作用小，服用方便，但是此类药物的治疗费用相对高，长期应用可加重患者的经济负担，且不是国家基本药物，在基层地区有时很难采购，因此，在基层限制了其在临床的广泛应用。

3.4 茶碱在哮喘治疗中的作用及新的认识

哮喘药物的选择既要考虑药物的疗效及其安全性，也要考虑患者的实际状况，如经济收入和当地的医疗资源等[1]。对于我国贫困地区或低经济收入的哮喘患者，视其病情严重度不同，2008年《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》就推荐使用口服缓释茶碱、口服缓释茶碱联合吸入激素、口服激素或缓释茶碱等作为上述情况的长期控制哮喘的方案，但也明确表明这些治疗方案的疗效与安全性需要进一步临床研究[1]。氨茶碱作为治疗哮喘的常用药物，具有松弛支气管平滑肌，抑制过敏介质释放，减轻支气管黏膜的充血和水肿，增强呼吸肌的收缩力，减少呼吸肌疲劳，增强心肌收缩力，增加心排血量等作用，且能够抑制组胺等炎性递质的释放，通过纠正Th1/Th2细胞因子的失衡状态而发挥抗炎作用[8]。有实验证明氨茶碱可通过提高支气管上皮及支气管壁-肺组织中Bcl-2、Bax含量，减少气道上皮细胞的损伤，促进支气管壁-肺组织细胞凋亡，达到较好抑制支气管哮喘气道重塑的作用[9]。并且氨茶碱及糖皮质激素对嗜酸粒细胞均有凋亡诱导作用，联合用药更加明显，故两者联合用药治疗哮喘有协同作用[10]，但因氨茶碱有效浓度与中毒浓度十分接近，因此限制了其在临床上的使用。近来有研究结果证明，5～10 μg/ml的低浓度氨茶碱可抑制过敏原引起迟发性哮喘反应，抑制细胞因子的合成，释放及炎症细胞活化，降低微血管外渗，从而起到抗炎作用[11]及免疫调节作用[12]，对于轻中度哮喘的治疗和预防也可收到较好疗效，故目前用量有减少趋势。丁娟娟等[13]亦在临床研究发现ICS联合缓释茶碱对中度持续性哮喘在症状缓解、哮喘控制、肺功能以及炎症控制等方面与ICS联合LABA有着相当的疗效，而且治疗费用较低，因此，最近有学者推荐小剂量口服氨茶碱和吸入表面激素联合应用治疗哮喘，同时可以明显减少其不良反应。陈卓昌等[14]在使用ICS联合小剂量茶碱治疗哮喘时发现不但能够显著地控制气道炎症，效果优于单独使用吸入激素，而且不良反应发生率与对照组近似，因此茶碱与糖皮质激素联合治疗中重度哮喘，有利于控制哮喘、减少激素剂量，而缓释茶碱可以维持昼夜稳定的血液浓度，预防夜间哮喘发作和夜间咳嗽，更适合于临床使用，但临床控制治疗时需注意监测茶碱的血药质量浓度以预防不良反应。

5岁以下儿童哮喘症状明显或因第二级方案控制不佳时，本研究在规范吸入丙酸氟替卡松的同时加用小剂量缓释茶碱片或孟鲁司特钠，结果显示，两组间治疗3个月及6个月后日间症状评分、夜间症状评分、平均ACT评分比较，差异无统计学意义，但与治疗前比较，差异有统计学意义，尤其治疗6个月后与治疗前比较差异更明显，说明吸入丙酸氟替卡松的同时加用小剂量缓释茶碱治疗症状明显或因第二级方案控制不佳的<5岁的儿童哮喘与加用孟鲁司特钠效果相当，但加用孟鲁司特钠组症状改善与加用茶碱组相比效果相对占优，费用方面则加用茶碱组比加用孟鲁司特钠组明显减少，易为基层患者家属接受。

综上所述，对贫困地区或低经济收入中度持续性哮喘患者来说，当单纯ICS不能控制时，加用小剂量氨茶碱不失为一种权宜之选。

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（收稿日期：2013-10-11 本文编辑：许俊琴）