瑞舒伐他汀对糖尿病合并轻、中度肾功能不全应用利尿剂患者介入诊治术后对比剂肾病的预防作用观察

葛美玲，韩雅玲，黄岚，杨丽霞，于波，赵瑞平，王效增，李毅，徐凯，李晶

随着碘造影剂在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中的广泛应用，PCI术后患者对比剂诱导的急性肾功能损害(con trast-induced acute kidney in ju ry，CIAKI)的病死率也逐年增高，已成为PCI术后近期和远期预后的重要指标[1-5]。临床流行病学研究显示，普通人群CIAKI的发生率低于1%，但高危人群如肾功能不全、糖尿病、脱水、急性冠脉综合征(ACS)等患者CIAKI的发生率明显升高，其中国际上公认的确定危险因素中最重要的是慢性肾功能不全，尤其是合并糖尿病的老年患者，CIAKI的发生率高达50%[6-7]。研究发现，PCI围术期持续应用他汀类药物可降低CIAKI的发生率[8]，其机制可能是由于他汀类药物具有抗炎、抗氧化及改善血管内皮功能的作用[9-10]。但目前尚缺乏在同时存在糖尿病、轻中度肾功能不全且应用利尿剂等高危因素的患者中他汀类药物预防CIAKI作用的有效证据。本研究通过前瞻性临床对照研究方法，探讨在拟行冠状动脉或外周血管介入诊疗术，同时存在糖尿病轻、中度肾功能不全且应用利尿剂的高危患者中，瑞舒伐他汀对CIAKI的预防作用，以期为临床提供一种经济实用的CIAKI预防策略。

1 资料与方法

1.1 研究类型 本研究资料为沈阳军区总医院心内科韩雅玲教授设计并牵头在国内开展的一项前瞻性、随机、对照、多中心临床研究(sho rt-term rosuvastatin therapy for p revention of contrast-induced acute kidney injury in patients with diabetes and chronic kidney d isease，TRACK-D[11])[美国国立健康研究所(NIH)研究注册号：NCT00786136]的子课题。

1.2 研究对象 TRACK-D研究是经沈阳军区总医院伦理委员会批准的一项前瞻性、随机、对照、多中心协作的临床试验，入选2008年12月－2011年10月行冠脉造影或外周血管造影的2型糖尿病合并轻、中度肾功能不全的患者2998例，遵循GCP标准，所有患者参与研究前均签署书面知情同意书[12]。本子课题选取其中同时应用利尿剂的患者650例，其中瑞舒伐他汀组321例，对照组329例。

1.2.1 入选标准 ①年龄18～75岁；②拟行冠脉或外周血管介入诊治(包括冠脉造影、左心室造影或外周血管造影，或PCI和外周血管介入治疗)；③2型糖尿病(T2DM)；④慢性肾病(ch ron ic kidney disease，CKD) 2、3期[估算肾小球滤过率(eGFR)：30～89m l/(m in·1.73m2)]；⑤住院期间患者因病情需要，均应用呋塞米治疗；⑥至少14d内未用他汀类药物、氨茶碱、前列腺素E1、冠心苏合丸等药物；⑦所有患者接受介入诊治术前48h停用二甲双胍，术中均选用等渗对比剂(CM)碘克沙醇(商品名：威视派克，100m l/瓶，通用电气药业上海有限公司，2007年ACC/AHA/SCAI及2009年ACC/AHA联合更新PCI指南对CKD患者作为ⅠA类推荐)；⑧入选后如行择期二次PCI需等待1周以上；⑨所有患者水化治疗标准均根据临床医生的判断。

1.2.2 排除标准 ①有他汀类药物或CM过敏史；②1型糖尿病；③酮症酸中毒；④乳酸酸中毒；⑤CKD 1期或4期以上[eGFR≥90m l/(m in·1.73m2)或eGFR<30m l/(m in·1.73m2)]；⑥急性ST段抬高型心肌梗死；⑦纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级Ⅳ级，不能平卧24h以上；⑧入选前14d内接受过CT血管造影(CTA)、MRI造影等应用CM的相关检查；⑨低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)<1.82mm o l/L(70m g/d l)；⑩肝功能异常，ALT＞正常值上限3倍；甲状腺功能明显异常；12单侧肾动脉狭窄>70%，双侧肾动脉狭窄>50%。

1.3 研究方案及实施 实验组患者入选后每晚顿服瑞舒伐他汀(商品名：可定，阿斯利康制药有限公司)10m g，术前至少2剂，术后服用3剂，合计5剂以上，对照组术前至术后72h内不服用任何他汀类药物及安慰剂。72h后，两组均可使用他汀类药物且种类不限。诊断性造影及介入治疗均按标准方法进行，对术式及手术时间不做限制。所有患者行诊断性造影及介入治疗术中，CM均选用碘克沙醇。临床医生根据患者病情进行评估，自行决定患者是否进行水化，如实施水化，则按下列方案进行：术前3～12h至术后6～24h以1.0～1.5m l/(kg·h)的速度静脉输注生理盐水。

1.4 观察指标 本子课题主要观察入选时及术后72h血清肌酐(Scr)、eGFR水平及CIAKI发生率。30d临床随访内容包括：术后1个月内因肾功能恶化住院、急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)、需透析或血滤、NYHA心功能分级恶化1级、急性左心衰发作或死亡事件。

1.5 研究中的相关定义 ①e GFR：应用改良后适合中国人的肾脏病饮食修正公式。成年男性eGFR[m l/(m in.1.73m2)]=175×Scr(m g/d l)－1.234×年龄－0.179；成年女性e GFR[m l/(m in.1.73m2)]=175×Scr(m g/d l)－1.234×年龄－0.179×0.79(Scr 1m g/d l=88.4μm o l/L)。②CIAKI：血管内注射CM后72h内Scr较基线值升高44.2μm o l/L(0.5m g/d l)或比基础值升高25%作为临床诊断标准。③ARF：定义为肾功能急剧恶化，Sc r升高>176.8μm o l/L(2m g/d l)[13]。④T2DM诊断标准[14]：有T2DM症状，如多饮、多食、多尿和体重减轻，任意时间血糖≥11.1mm o l/L，或空腹血糖≥7.0mm o l/L，或糖耐量2h血糖≥11.1mm o l/L(需重复确认一次)；无T2DM上述症状者需在另一天复查一次血糖达到上述标准(2次均达标方可确诊)。⑤CKD分期定义：1期，eGFR正常，eGFR≥90m l/(m in·1.73m2)；2期，eGFR轻度降低，60m l/(m in·1.73m2)≤eGFR≤89m l/(m in·1.73m2)；3期，eGFR中度降低，30m l/(m in·1.73m2)≤eGFR≤59m l/(m in·1.73m2)；4期，eGFR重度降低，15m l/(m in·1.73m2)≤eGFR≤29m l/(m in·1.73m2)；5期，终末期肾脏病，eGFR<15m l/(m in·1.73m2)。

1.6 资料收集与随访 由负责入选的医生填写病例报告表，记录患者一般临床资料及介入治疗资料。由专人在介入诊治术后1个月通过电话、门诊或再住院对患者病情进行临床随访，随访内容为术后1个月NYHA心功能分级，全因死亡及药物不良反应，完成1个月的临床随访后，将病例报告表填写完整，由中国临床研究基金会(CCRF，国内独立的临床研究协调和数据监管机构)进行原始资料的收集、核查并录入数据库。研究入选结束后，对发生终点事件的病例，再由CCRF通过组织独立的临床事件评审委员会进行临床事件评审核定，以便进一步确定其真实性。

1.7 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。所有统计分析均采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者基线资料 大课题及本研究的患者纳入流程图见图1。两组患者的一般临床情况、平均年龄、性别、合并的危险因素、住院期间服用药物情况、术前实验室检查结果、术中水化等差异均无统计学意义(表1)。

图1 试验流程图Fig.1 Flow chart of the clin ical trial

2.2 两组患者介入诊治相关指标的基线及术后结果 两组患者行冠脉或外周血管造影，其介入治疗干预靶血管数、冠脉介入比例及左室造影比例、碘克沙醇使用剂量差异无统计学意义。两组患者基线及术后血清Scr和相对应的eGFR之间差异亦无统计学意义(表2)。

2.3 CIAKI的发生率 以术后72h内Sc r较基线绝对值升高≥0.5m g/d l(44.2μm o l/L)或Scr较基线升高≥25%为标准，所有患者中共有48例发生CIAKI，总发生率为7.38%(48/650)。其中瑞舒伐他汀组有16例发病，发生率为5.0%，对照组有32例发病，发生率为9.7%，两组差异有统计学意义(χ2=5.34，P=0.024)。

2.4 临床随访 介入诊治术后1个月随访，瑞舒伐他汀组发生全因死亡者1例(发生率0.3%)，对照组无全因死亡者，两组之间差异无统计学意义(P=0.50)；瑞舒伐他汀组无需要透析或血液滤过的患者，对照组有2例(发生率0.6%)，两组之间差异无统计学意义(P=0.50)；心功能恶化1级以上者瑞舒伐他汀组有11例(发生率3.4%)，对照组有16例(发生率4.9%)，两组之间差异无统计学意义(P=0.43，表3)。

2.5 药物不良反应 瑞舒伐他汀组有6例发生药物不良反应，发生率1.9%，其中术后转氨酶增高3例，皮疹1例，肌痛1例，胃肠道反应1例；对照组有1例发生胃肠道药物不良反应，发生率0.3%。两组不良事件的发生率差异无统计学意义(P=0.54)。

表1 两组患者临床基线情况Tab.1 Baseline data of patien ts'

表2 两组患者介入诊治相关指标的基线及术后结果Tab.2 Baseline and postoperative data of patien ts invo lved in the in terven tional treatm en t

表3 两组患者30d不良事件[例(%)]Tab.3 Adverse even ts occu rred du ring a 30-day clin ical fo llow-up [n(%)]

3 讨 论

临床研究显示，术前短期应用他汀可有效预防冠脉诊疗后急性肾功能损伤的发生[14]。既往研究表明，在所有的危险因素中糖尿病合并慢性肾病是最重要的危险因素[11]，有学者提出基础肾功能不全可能是CIAKI发生的最大危险因素[15]。Majum dar等[16]研究表明，强制性利尿尤其是静脉注射呋塞米可明显增加CIAKI的发生率。本研究入选的糖尿病合并轻、中度肾功能不全且应用利尿剂的患者，由于受到肾小球硬化、肾血流量减少等因素的影响，在应用对比剂时更容易受到肾血管收缩所致缺血的影响。此外，糖尿病患者血液黏度增高以及糖尿病所致的肾小动脉和肾小球硬化，均可使肾循环血流量减少，导致肾脏缺血的发生[17]。同时，应用利尿剂会进一步加重肾髓质的缺血缺氧状态，从而导致肾功能恶化[18]。本研究通过对此类CIAKI高危患者的观察，发现中等剂量的瑞舒伐他汀(10m g/d)可有效降低这部分患者CIAKI的发生率，证实并扩展了之前关于他汀类可有效预防CIN发生的观点。他汀类药物在临床上应用广泛，因此本研究结果对指导临床医师用药、减少CIKAI的发生有着积极的现实意义。

本研究中对照组CIAKI的发生率为9.7%，较国内相关研究报道的发生率高，可能与本研究入选了同时有糖尿病、肾功能不全、应用利尿剂等多项高危因素的患者有关。

另外，本研究对入选患者介入诊治术后1个月进行随访，肾功能恶化需透析或血滤、NYHA心功能恶化1级以上及全因死亡的发生率两组间差异无统计学意义。但从实际事件的发生率来看，对照组的心功能恶化及透析、血滤的发生率较瑞舒伐他汀组更高，可能与本研究的样本量较小、多危险因素同时存在有关，需进一步加大样本量、减少混杂因素以进一步验证他汀对肾脏的长期保护作用。

本研究对瑞舒伐他汀药物安全性的分析显示，瑞舒伐他汀组与对照组药物不良反应的发生率差异无统计学意义，证实瑞舒伐他汀对于患糖尿病合并肾功能不全的患者是安全可靠的。当然，本研究尚存在一些争议，如对比剂肾损伤试验Ⅱ(REMEDIAL Ⅱ)提示：联合应用利尿剂以通过利尿来预防水化过度从而起到肾保护作用[19]。但本研究入选患者的利尿剂剂量并非完全符合以上合理剂量。

2010年欧洲血运重建指南中将他汀类药物推荐为CKD患者CIAKI的预防用药(ⅠA类)[20]，但并未明确应用他汀类药物的种类、剂量及方法，美国目前的相关指南中尚无类似推荐。本研究使用的是国内降脂作用最强的瑞舒伐他汀中等剂量(10m g/d，连续服用5d)，结果证实此剂量的他汀对糖尿病合并轻、中度肾功能不全且应用利尿剂的患者可有效降低CIAKI的发生率，但这种保护作用是否与瑞舒伐他汀的剂量呈相关关系，仍需通过大样本的前瞻性研究进行深入探讨。

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