晚发性抑郁症脑白质改变的弥散张量成像研究

张炳蔚，许 晶，张 琳，孙美玉

(1.大连医科大学 附属第一医院神经病学教研室，辽宁大连116011;2.大连医科大学附属第一医院设备部，辽宁大连116011;3.大连医科大学 附属第一医院 影像科，辽宁 大连116011)

晚发性抑郁症(late -onset depression，LOD)是指发病年龄≥60 岁的一组抑郁症患者群体，主要表现为情绪障碍与执行功能损害并存，近年来得到研究者重视［1-2］，目前认为LOD 的发病与大脑皮层下白质异常密切相关［3-4］。由于LOD 患者多伴有血管基础疾病［5］，而以往多数研究在实验设计上没有控制与脑白质病变密切相关的血管危险因素，因此其脑白质改变是源于抑郁症本身，还是归因于慢性血管损害尚无确切定论。本研究采用弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术及认知心理评估，探讨LOD 患者的脑白质改变，应用Framingham卒中危险因素量表(framingham stroke risk profile，FSRP)［6］平衡组间血管危险因素后，探讨与LOD 患者的脑白质变化。

1 资料与方法

1.1 对 象

LOD 病例组:来源于2010年3月-2011年6月就诊于大连医科大学附属第一医院神经内科的患者，共20 例(8 男，12 女)，平均(69.35 ±7.80)岁，平均受教育年限(7.65 ±3.45)年，由有精神疾病诊断资质的医师确诊。入组标准:(1)符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版》抑郁症诊断标准;(2)年龄≥60 岁;(3)17 项汉密尔顿抑郁量表(HAMD)≥17 分;简易智力状态检查(MMSE)＞24 分;(4)排除其他精神疾病、脑外伤及严重躯体疾病。11 例患者未接受抗抑郁治疗，9 例已服用抗抑郁药治疗(5 -羟色胺再摄取抑制剂)。

对照组:来自病房陪护家属、职工家属及门诊体检老年人。共16 例(11 男，5 女)，平均年龄(68.13 ±6.12)岁，平均受教育年限(9.0 ±4.6)年。入组标准:(1)年龄≥60 岁;(2)HAMD ＜8 分;MMSE ＞24 分;(3)伴有1 个或几个血管危险因素(包括高血压、糖尿病、心血管疾病、吸烟、心脏左室肥厚等);(4)排除精神疾病、颅脑外伤及脑器质性疾病。

两组被试年龄、性别、受教育年限相匹配，差别均无显著性意义(Ps ＞0.05)。本研究经大连医科大学伦理委员会批准，所有被试签署知情同意书。

1.2 研究设计

病例-对照研究。

1.3 评定工具

(1)抑郁严重程度采用HAMD 评定，焦虑症状采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评定。

(2)血管危险因素评估:应用FSRP 对病例组及对照组的各项血管危险因素进行评分，包括年龄、收缩压、是否行降压治疗、血糖、心血管疾病(包括冠心病、心衰、间歇性跛行)、吸烟、房颤及心电图提示左室肥厚(具体评分方法参考Wolf 等［6］的研究)。

(3)执行功能测验方法:词语流畅性测验(verbal fluency，VF):要求受试者在60 s 内尽可能多地说出动物的名称，分别记录前30 s、后30 s 内的个数和总个数，分析指标为(前半段个数- 后半段个数)/总个数。

Stroop 色词测验:分3 步，第一步呈现卡片A，由4 种颜色字(黄、红、蓝和绿)组成，共50 个，要求尽量快而正确地读出;第二步呈现卡片B，由4 种不同颜色(黄、红、蓝和绿)的圆点组成，要求尽量快而正确地读出颜色名称;第三步呈现卡片C，将上述4种颜色字用4 种不同颜色印刷，要求尽量快而正确地读出字的颜色名称，而不是文字的意义。分析指标包括完成卡片B、C 的耗时和错误数及干扰效应(stroop interference effects，SIE)。耗时SIE =卡片C的耗时数-卡片B 的耗时数;错误数SIE =卡片C的错误数-卡片B 的错误数。

以上神经心理学测验均由受过培训的同一医师完成。

1.4 DTI 图像采集及数据处理

(1)DTI 扫描:扫描由GE Signa 1.5T 磁共振机完成。受试者头部用海绵垫固定，尽量达到中线居中、两侧对称。各被试头部角度尽量保持一致。采用标准头线圈，采用单次激发自旋回波-平面回波序列。层面激励次数为1，层厚4 mm，间隔0 mm，b值= 1 000 s/mm2，扩散梯度为15 个方向，矩阵256 ×256;TR 8 000 ms，TE 124 ms;25 个方向的权重采集;扫描范围:自桥延沟至颅顶;扫描总时间4分40 秒。

(2)数据后处理:将DTI 原始数据输送到独立工作站，应用Functool 2(AW 4.2)软件进行处理。对图像进行移动校正去除被试头动产生的图片配准偏差，再进行高斯降噪处理提高图像信噪比，生成部分各向异性(fractional anisotropy，FA)图及三维彩色张量图。感兴趣区(region of interesting，ROI)包括:双侧前额叶背外侧(DLPFC)、前额极及前额叶底部皮层下白质、双侧扣带束前部及后部、胼胝体压部、胼胝体膝部和双侧枕叶白质(见图1)。设置圆形ROI 共16 个，面积为32.0 mm2，避开T2WI 高信号区及灰质区，测取不同部位ROI 的FA 平均值。由一位不知被试情况的影像科医师对图像ROI 进行选取测量。

图1 感兴趣区(ROI)选择示意图Fig 1 Schema of regions of interest

1.5 统计学方法

采用SPSS17.0 统计软件。应用单因素方差分析对一般人口学、量表数据进行组间比较，两组性别比较采用Fisher 确切概率法。采用2(左、右半球)×2(病例组、对照组)重复测量方差分析对16个ROI 的FA 值分别进行统计分析。适时用Greenhouse-Geisser 法校正自由度及P 值，存在交互效应的统计量进一步分析简单效应。相关分析采用Spearman 秩相关。采用双侧检验，P ＜0.05 为统计有显著性意义。

2 结 果

2.1 执行功能评定

执行功能指标如表1所示。方差分析表明:LOD 组的Stroop 测验卡片C 耗时、耗时SIE 成绩均较对照组差，差别具有显著性意义(F1，35=12.966，P=0.001;F1，35=8.07，P =0.008)，其余指标组间差别无显著性意义(Ps ＞0.05)。

2.2 DTI 数据

各ROI 的FA 值如表2所示。方差分析发现:前额叶背外侧白质FA 值的半球×组别交互效应有显著性意义(F1，34=5.369，P =0.027)，组别主效应接近显著(F1，34=3.351，P =0.076)，半球主效应无显著性意义(P ＞0.1);简单效应分析发现:在右半球，LOD 组前额叶背外侧FA 值明显小于对照组(F1，34=8. 113，P =0. 007);在左半球无组间差别(P ＞0.1)。前扣带束FA 值的半球主效应有显著性意义(F1，34=8.308，P =0.007)，半球×组别效应接近显著(F1，34=3.288，P =0.079)，组别主效应有显著性意义(F1，34=10.796，P =0.002)。单因素方差分析表明:在右半球，LOD 组前扣带束FA 值明显小于对照组(F1，34=13.980，P =0.001);在左半球无显著性组间差别(P ＞0.1)。其余ROI 的方差分析均无显著性意义(Ps ＞0.1)。

2.3 相关分析

LOD 组左前扣带束FA 值和Stroop 测验C 卡片耗时呈负相关(r= -0.504;P =0.022)，和耗时SIE(r= -0.491;P =0.024)存在负相关，有显著性意义。FA 值和年龄、教育年限、抑郁焦虑量表和血管危险因素评分均没有明显的相关性(Ps ＞0.05)。

表1 两组被试血管危险因素评分及神经心理测验结果Tab 1 Vascular risk factor scores and neuropsychological test results in the two groups ( ± s)

1)与对照组比较，P ＜0.05

LOD 组对照组FSRP 7.90 ±4.98 9.63 ±6.73 HAMD 21.05 ±6.27 1.38 ±1.50 HAMA 18.95 ±5.43 2.50 ±2.16 MMSE 25.60 ±2.74 28.38 ±2.92 Stroop-BT(s) 54.07 ±24.95 41.94 ±9.24 Stroop-BE 0.58 ±0.75 1.07 ±0.77 Stroop-CT(s) 98.08 ±29.191) 56.55 ±23.77 Stroop-CE 3.20 ±3.04 2.60 ±2.12 SIE-T (s) 35.06 ±25.901) 13.88 ±16.46 SIE-E 2.62 ±2.98 1.52 ±1.85 VF 0.51 ±0.28 0.49 ±0.18

表2 两组被试各ROI 的FA 值Tab 2 FA values of the ROIs in the two groups( ± s)

表2 两组被试各ROI 的FA 值Tab 2 FA values of the ROIs in the two groups( ± s)

1)与对照组比较，P ＜0.05

ROI LOD 组(n=20)左右对照组(n=16)左右前额叶背外侧 0.42 ±0.06 0.39 ±0.061)0.43 ±0.07 0.44 ±0.06前部扣带束 0.65 ±0.07 0.59 ±0.071) 0.69 ±0.06 0.67 ±0.05后部扣带束 0.41 ±0.05 0.42 ±0.04 0.42 ±0.08 0.42 ±0.07胼胝体膝部 0.43 ±0.06 0.44 ±0.06 0.66 ±0.81 0.43 ±0.07胼胝体压部 0.68 ±0.09 0.68 ±0.11 0.63 ±0.15 0.63 ±0.15前额叶中部 0.76 ±0.08 0.77 ±0.08 0.76 ±0.12 0.76 ±0.12前额叶底部 0.46 ±0.06 0.46 ±0.06 0.48 ±0.06 0.49 ±0.06枕叶0.48 ±0.12 0.48 ±0.11 0.50 ±0.11 0.51 ±0.10

3 讨 论

有研究认为，抑郁症存在前额叶及其他脑区的白质结构异常［7］。与早发性抑郁症(early - onset depression，EOD)相比，LOD 在发病机制、临床表现上均有其特殊性:LOD 患者常伴有多种血管危险因素，神经影像学和神经心理学异常更为明显，而家族史则较少见［8-10］。Framingham 研究表明年龄、吸烟史、心血管病史、高血压、心电图左室高电压及FSRP评分都与脑白质高信号密切相关［11］，因此探讨与抑郁状态特异相关的脑区损害，在试验设计中必须对上述因素进行组间平衡，否则可能会产生假阳性结果。本研究在应用FSRP 平衡了病例组和对照组的血管危险因素基础上，采用DTI 技术探讨LOD 患者脑白质微结构改变。结果显示:与老年对照组相比，LOD 组右侧前额叶背外侧皮层下脑白质、右侧扣带束的FA 值明显降低，提示上述区域脑白质纤维完整性受损;中央区白质(如内囊、胼胝体等)及双侧枕叶则无明显组间差异。

抑郁症是一种情感障碍性疾病。近来研究发现，对负性情绪的调节可激活背侧前扣带回(ACC)和前额叶皮层(PFC)，明确了ACC 和PFC 在人类情绪调节中的关键作用［12-13］。本研究结果提示右侧DLPFC 区白质、右侧扣带束纤维异常可能与LOD 患者的发病相关，并且这种异常可能并非由血管损害所致而是与抑郁状态相关。

Taylor 等［14］的一项小样本研究发现老年期抑郁症患者表现出右额上回白质FA 值降低，该研究对病例和对照组的血管危险因素进行了匹配，但匹配因素仅包括高血压和心脏病史。他们进一步［15］对106 名老年抑郁病人和84 名对照者进行了脑白质成像研究:在控制了年龄、性别及脑容积等因素后，发现老年抑郁病人在右侧前扣带回、两侧额上回和左侧额中回白质区有显著的FA 减低［6］。该研究样本量较大，但试验设计中没有控制血管危险因素，发现FA 值有组间差异的脑区较多，说明对血管危险因素是否进行匹配可能导致结果迥异。

本研究提示LOD 患者存在明显的执行功能障碍，并且左前扣带束FA 值越低，执行功能成绩越差。目前认为人脑的认知-情绪加工可分为腹侧系统和背侧系统两部分［16］:腹侧系统包括边缘系统、脑干、前额叶内侧和眶额叶等结构，主要对外界刺激进行快速的、自动化的加工;而背侧系统包括额叶的背外侧和内侧皮层，主要负责主动的、控制性的执行加工。ACC 向上投射到前额皮层，向下投射到边缘系统，联系着腹侧系统和背侧系统，是认知-情绪交互作用和情绪调节的关键部位。本研究结果表明LOD 患者的前扣带束损害可能导致了情绪-认知交互联系的功能紊乱，导致情绪与认知损害并存的临床特点，进一步支持了Alexopoulos 的ACC 功能异常与老年期抑郁症密切相关的观点［17］。

本研究组曾采用事件相关电位技术发现老年抑郁症患者存在视觉加工异常［18］，而本研究未发现枕叶ROI 的白质纤维损害，可能其视觉加工异常并非脑白质损害所致，也可能与本研究选取的枕叶ROI较少，难以全面反映枕叶白质情况有关。在进一步研究中有必要对同一组患者进行神经电生理和神经影像的测量，并采用基于体素的脑成像分析技术，对上述问题进一步深入探讨。

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