伊立替康和紫杉醇联合顺铂二线治疗小细胞肺癌的疗效比较分析

刘卓　曾珊

[摘要] 目的 探讨伊立替康和紫杉醇联合顺铂二线治疗小细胞肺癌的疗效及用药安全性。 方法 选择我院2012年4月～2013年1月收治入院的经确诊的小细胞肺癌共76例患者，均为一线EP方案治疗失败且在3～6个月内出现进展的患者，根据治疗方法不同分为两组，A组采用伊立替康联合顺铂二线治疗，B组采用紫杉醇联合顺铂二线治疗。观察两组患者疗效及毒性发生情况。 结果76例患者全部完成化疗，均可评价。A组有效率为65.7%，其中CR者为23.7%，B组有效率为44.7%，其中CR者为15.8%，经统计学分析，两组有效率差异无统计学意义（P>0.05）。A组治疗后中位生存时间、总生存时间、中位无病生存时间均高于B组，经统计学分析，两组有效率差异均有统计学意义（P<0.05）；两组毒副反应主要为血小板减少、白细胞减少和恶心呕吐，A组毒副反应发生率明显低于B组，且差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 伊立替康联合顺铂治疗难治性小细胞肺癌均有显著效果，毒副反应少。

[关键词] 伊立替康；紫杉醇；顺铂；二线治疗；小细胞肺癌；安全性

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）01-0123-03

肺癌是我国常见的恶性肿瘤。根据2005年中国肺癌发病率的评估，每年新增达50万例。与上世纪70年代相比，我国肺癌死亡率增长4.65倍。肺癌中80%属于非小细胞肺癌，为晚期或转移性非小细胞肺癌患者研发和提供适合的药物，医学界给予了更多的关注。针对晚期非小细胞肺癌，化疗仍然是主要的治疗手段[1]。近年，肺癌的治疗有了新的发展，新型化疗药物在获得更好疗效同时降低副反应方面以及选择合适的患者人群方面，都有了新的突破，伊立替康和紫杉醇联合顺铂，其对于晚期或转移性非小细胞肺癌非鳞癌二线及维持治疗疗效良好[2]。现将结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年4月～2013年1月收治入院的经确诊的小细胞肺癌共76例患者，所有病例均有病理学或细胞学依据，均为已失去手术治疗机会的肺癌晚期（Ⅱ～Ⅳ期）患者，其中男48例， 女28例，年龄63～79岁，中位年龄（69.74±8.83）岁。根据治疗方法不同分为两组，各38例，A组采用伊立替康联合顺铂二线治疗，B组采用紫杉醇联合顺铂二线治疗。两组患者的性别、年龄等一般资料无显著性差异，具有可比性。

1.2治疗方法

A组：伊立替康（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20040711）60 mg/m2，第1、8天，顺铂25 mg/m2，第1～3天，静脉滴注。B组：患者第1天给予紫杉醇，第1～3天给予顺铂、紫杉醇，使用前按规定预处理。化疗期间常规止呕、护胃处理。紫杉醇（中美上海施贵宝制药有限公司，注册证号：H20020582）135 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL中，静脉滴注3 h；顺铂（南京制药有限公司，国药准字H20030675）30 mg/m2，静脉滴注，4周为1个周期，治疗>2个周期。

1.3 疗效评价[3]

按照WHO制定的实体瘤客观疗效评定标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。如果取得CR或PR者在4周后行临床及影像学检查证实。CR+PR 为有效，CR+PR+NC为稳定。疾病进展时间（time to progression，TTP）定义为从第1次给药至疾病进展或死亡，或有效患者因病情恶化而停药的时间。远期疗效指标：中位生存期、1年生存率。化疗毒性反应评价参照WHO抗癌药物急性及亚急性毒副反应分级标准评估，分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS 15.0软件包进行统计学处理，计量数据采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

76例患者全部完成化疗，均可评价。A组有效率为65.7%，其中CR 23.7%（9/38），B组有效率为44.7%，其中CR 15.8%（6/38），经统计学分析，两组有效率差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组近期疗效比较

2.2 远期疗效

A组治疗后中位生存时间、总生存时间、中位无病生存时间均高于B组，经统计学分析，两组远期疗效比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者远期疗效比较（x±s，月）

2.3 毒副反应发生情况

两组毒副反应主要为血小板减少、白细胞减少和恶心呕吐，A组毒副反应发生率明显低于B组，且差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组患者毒副反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的15%左右，SCLC的发生与吸烟高度相关，SCLC的分期可分为局限期和广泛期。由于SCLC的生物学特性与NSCLC不同，只有少数早期患者首选手术治疗。诊断时局限期只占30%左右，广泛期约占70%。SCLC局限期定义为肿瘤能够被单一照射野覆盖，广泛期定义为肿瘤超出单一照射野的范围。局限期患者早期采用同步放化疗，其5年生存率介于20%和25%之间[4，5]。广泛期SCLC预后相对较差，5年生存率低于5%。因此，治疗的策略方面，化疗是SCLC最基础的治疗手段。

小细胞肺癌是种可怕的恶性肿瘤疾病，很多资料显示，患了小细胞肺癌后不少患者都由于久治不愈而死去，所以一旦患了小细胞肺癌，治疗该病刻不容缓。小细胞肺癌西医方面化疗是唯一选择 ，但疗效明显不如局限期，只有极少数肺癌患者通过化疗可以有明显疗效。根据体能状态情况，体能状态好的患者首先进行联合化疗，化疗期间可配合中医综合治疗增效减毒，并且可以有效提高成功率[6-8]。如完全缓解，进行预防性头颅照射。如部分缓解，使病灶局限 ，也可以配合放疗以提高局部控制率。体能状态差的患者，身体状态差的患者应该积极地使用中医综合治疗及支持治疗，创造一切化放疗条件。如果一线化疗失败，只要条件许可， 应该进行二线解救[9，10]。endprint

伊立替康在体内水解为活性代谢产物7-乙基-10羟基喜树碱（SN-38），伊立替康及SN-38与TopoⅠ-DNA复合物结合，阻止DNA链重新组装，引起DNA双链断裂，通过干扰DNA复制和细胞分裂发挥其抗肿瘤作用，由于在增生和静止的肿瘤细胞中TopoⅠ含量均增高，故伊立替康对缓慢和迅速增生的肿瘤细胞均有杀伤作用。美国Hanna等[8]报道，伊立替康联合顺铂方案在改善晚期小细胞肺癌患者生存方面与紫杉醇联合顺铂方案相似，但是3、4级毒性反应明显减少。紫杉醇联合顺铂方案是晚期SCLC的标准治疗方案。曾有一项Ⅲ期临床试验报告，伊立替康联合顺铂方案在提高患者生存率方面优于EP方案。Hanna等[8]对此进行了进一步研究，旨在确定伊立替康联合顺铂方案较紫杉醇联合顺铂方案能否提高患者生存率，且毒性反应减少。在该研究中，研究者将纳入的晚期SCLC患者按2∶1比例随机分成IP组（221例）与EP组（110例）。IP组患者第1天和第8天静脉给药顺铂30 mg/m2与伊立替康65 mg/m2，21天为1个疗程。EP组患者第1天静脉给药顺铂60 mg/m2，第1～3天静脉给药依托泊苷135 mg/m2，21 d为1个疗程。两组患者至少进行4个疗程的治疗，直到出现病情进展或发生不能耐受的毒性反应。结果发现，与紫杉醇联合顺铂方案相比，上述剂量和日程的伊立替康联合顺铂方案不能提高患者生存率。但出现3、4级贫血与血小板减少、中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的风险降低。

本研究中76例患者全部完成化疗，均可评价。A组有效率为65.7%，其中CR 23.7%（9/38），B组有效率为44.7%，其中CR 15.8%（6/38），两组有效率差异无统计学意义（P>0.05），A组治疗后中位生存时间、总生存时间、中位无病生存时间均高于B组，经统计学分析，两组有效率差异均有统计学意义（P<0.05）；两组毒副反应主要为血小板减少、白细胞减少和恶心呕吐，A组毒副反应发生率明显低于B组，且差异有统计学意义（P<0.05）。提示伊立替康联合顺铂治疗难治性小细胞肺癌均有显著效果，毒副反应少。

[参考文献]

[1] 孙燕，赵平. 临床肿瘤学进展[M]. 北京：中国协和医科大学出版社，2005：256-265.

[2] Cerfolio RJ，Bryant AS. Surgical techniques and results for partial or circumferential sleeve resection of the pulmonary artery for patients with non small cell lung cancer[J]. Ann Thorac Surg，2007，83（6）：1971-1977.

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[4] Yamamoto N，Tsurutani J，Yoshimura N，et al. Phase Ⅱ study of weekly paclitaxel for relapsed and refractory small cell lung cancer[J]. Anticancer Res，2006，26（1B）：777-781.

[5] Mori K，Kamiyama Y，Kondo T，et al. Pilot phase Ⅱ study of weekly chemotherapy with paclitexel and carboplatin for refractory or relapsed small-cell lung cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2006，58（1）：86-90.

[6] O'Brien ME，Ciuleanu TE，Tsekov H，et al. Phase Ⅲ trial comparing supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol，2006，24（34）：5441-5447.

[7] Chen G，Huynh M，Fehrenbacher L，et al. Phase II trial of irinotecan and carboplatin for extensive or relapsed small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol，2009，22（5）：1401-1404.

[8] Hanna NH，Ansari R，Bhatia S，et al. Pemetrexed in patients（pts）with relapsed small cell lung cancer（SCLC）：A phase Ⅱ study from the Hoosier Oncology Group[J]. ASCO Meeting Abstracts，2006，24（18suppl）：7063.

[9] 陈思林，付曦，别俊. 伊立替康联合顺铂与紫杉醇联合顺铂二线治疗小细胞肺癌的临床观察[J]. 肿瘤预防与治疗，2012，32（6）：357-360.

[10] 张琴阳，周永青，丁海斌. 伊立替康联合顺铂与紫杉醇联合顺铂治疗难治性小细胞肺癌的临床观察[J]. 现代肿瘤医学，2010，18（10）：1974-1976.

（收稿日期：2013-07-30）endprint

伊立替康在体内水解为活性代谢产物7-乙基-10羟基喜树碱（SN-38），伊立替康及SN-38与TopoⅠ-DNA复合物结合，阻止DNA链重新组装，引起DNA双链断裂，通过干扰DNA复制和细胞分裂发挥其抗肿瘤作用，由于在增生和静止的肿瘤细胞中TopoⅠ含量均增高，故伊立替康对缓慢和迅速增生的肿瘤细胞均有杀伤作用。美国Hanna等[8]报道，伊立替康联合顺铂方案在改善晚期小细胞肺癌患者生存方面与紫杉醇联合顺铂方案相似，但是3、4级毒性反应明显减少。紫杉醇联合顺铂方案是晚期SCLC的标准治疗方案。曾有一项Ⅲ期临床试验报告，伊立替康联合顺铂方案在提高患者生存率方面优于EP方案。Hanna等[8]对此进行了进一步研究，旨在确定伊立替康联合顺铂方案较紫杉醇联合顺铂方案能否提高患者生存率，且毒性反应减少。在该研究中，研究者将纳入的晚期SCLC患者按2∶1比例随机分成IP组（221例）与EP组（110例）。IP组患者第1天和第8天静脉给药顺铂30 mg/m2与伊立替康65 mg/m2，21天为1个疗程。EP组患者第1天静脉给药顺铂60 mg/m2，第1～3天静脉给药依托泊苷135 mg/m2，21 d为1个疗程。两组患者至少进行4个疗程的治疗，直到出现病情进展或发生不能耐受的毒性反应。结果发现，与紫杉醇联合顺铂方案相比，上述剂量和日程的伊立替康联合顺铂方案不能提高患者生存率。但出现3、4级贫血与血小板减少、中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的风险降低。

本研究中76例患者全部完成化疗，均可评价。A组有效率为65.7%，其中CR 23.7%（9/38），B组有效率为44.7%，其中CR 15.8%（6/38），两组有效率差异无统计学意义（P>0.05），A组治疗后中位生存时间、总生存时间、中位无病生存时间均高于B组，经统计学分析，两组有效率差异均有统计学意义（P<0.05）；两组毒副反应主要为血小板减少、白细胞减少和恶心呕吐，A组毒副反应发生率明显低于B组，且差异有统计学意义（P<0.05）。提示伊立替康联合顺铂治疗难治性小细胞肺癌均有显著效果，毒副反应少。

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（收稿日期：2013-07-30）endprint

伊立替康在体内水解为活性代谢产物7-乙基-10羟基喜树碱（SN-38），伊立替康及SN-38与TopoⅠ-DNA复合物结合，阻止DNA链重新组装，引起DNA双链断裂，通过干扰DNA复制和细胞分裂发挥其抗肿瘤作用，由于在增生和静止的肿瘤细胞中TopoⅠ含量均增高，故伊立替康对缓慢和迅速增生的肿瘤细胞均有杀伤作用。美国Hanna等[8]报道，伊立替康联合顺铂方案在改善晚期小细胞肺癌患者生存方面与紫杉醇联合顺铂方案相似，但是3、4级毒性反应明显减少。紫杉醇联合顺铂方案是晚期SCLC的标准治疗方案。曾有一项Ⅲ期临床试验报告，伊立替康联合顺铂方案在提高患者生存率方面优于EP方案。Hanna等[8]对此进行了进一步研究，旨在确定伊立替康联合顺铂方案较紫杉醇联合顺铂方案能否提高患者生存率，且毒性反应减少。在该研究中，研究者将纳入的晚期SCLC患者按2∶1比例随机分成IP组（221例）与EP组（110例）。IP组患者第1天和第8天静脉给药顺铂30 mg/m2与伊立替康65 mg/m2，21天为1个疗程。EP组患者第1天静脉给药顺铂60 mg/m2，第1～3天静脉给药依托泊苷135 mg/m2，21 d为1个疗程。两组患者至少进行4个疗程的治疗，直到出现病情进展或发生不能耐受的毒性反应。结果发现，与紫杉醇联合顺铂方案相比，上述剂量和日程的伊立替康联合顺铂方案不能提高患者生存率。但出现3、4级贫血与血小板减少、中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的风险降低。

本研究中76例患者全部完成化疗，均可评价。A组有效率为65.7%，其中CR 23.7%（9/38），B组有效率为44.7%，其中CR 15.8%（6/38），两组有效率差异无统计学意义（P>0.05），A组治疗后中位生存时间、总生存时间、中位无病生存时间均高于B组，经统计学分析，两组有效率差异均有统计学意义（P<0.05）；两组毒副反应主要为血小板减少、白细胞减少和恶心呕吐，A组毒副反应发生率明显低于B组，且差异有统计学意义（P<0.05）。提示伊立替康联合顺铂治疗难治性小细胞肺癌均有显著效果，毒副反应少。

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[5] Mori K，Kamiyama Y，Kondo T，et al. Pilot phase Ⅱ study of weekly chemotherapy with paclitexel and carboplatin for refractory or relapsed small-cell lung cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2006，58（1）：86-90.

[6] O'Brien ME，Ciuleanu TE，Tsekov H，et al. Phase Ⅲ trial comparing supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol，2006，24（34）：5441-5447.

[7] Chen G，Huynh M，Fehrenbacher L，et al. Phase II trial of irinotecan and carboplatin for extensive or relapsed small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol，2009，22（5）：1401-1404.

[8] Hanna NH，Ansari R，Bhatia S，et al. Pemetrexed in patients（pts）with relapsed small cell lung cancer（SCLC）：A phase Ⅱ study from the Hoosier Oncology Group[J]. ASCO Meeting Abstracts，2006，24（18suppl）：7063.

[9] 陈思林，付曦，别俊. 伊立替康联合顺铂与紫杉醇联合顺铂二线治疗小细胞肺癌的临床观察[J]. 肿瘤预防与治疗，2012，32（6）：357-360.

[10] 张琴阳，周永青，丁海斌. 伊立替康联合顺铂与紫杉醇联合顺铂治疗难治性小细胞肺癌的临床观察[J]. 现代肿瘤医学，2010，18（10）：1974-1976.

（收稿日期：2013-07-30）endprint