危重症患者血糖控制水平与28天病死率的关系研究

李 飞，于洪涛，李 惠

危重症患者的血糖不受控制与病死率增加密切相关已经成为共识，但是血糖应该控制到何种程度一直是不断争论的问题。2012年美国肠内和肠外营养委员会发布的《成年高血糖患者营养支持指南》[1]对血糖控制目标值做出两个规定：对于有高血糖的患者，血糖值应该控制在7.8～10.0 mmol/L的范围内；住院成年人低血糖的定义是小于3.9 mmol/L。本研究对呼吸重症监护室(RICU)住院患者的血糖控制水平与28 d病死率的关系进行了探讨，以明确血糖实际控制值对患者病死率的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2011年4月—2012年4月因呼吸衰竭在我院RICU住院的患者123例，其中男83例，女40例；年龄40～90岁，平均(77.3±13.6)岁；入住RICU时间为3～62 d，平均(17.1±28.7)d；总住院时间为3～130 d，平均(39.5±70.2)d；28 d病死率为14.6%(18/123)。纳入标准：年龄40～90岁；排除标准：排除合并病毒性肺炎、1个月内有手术史、艾滋病者。依照患者在入院后28 d是否死亡分组，分为死亡组18例和存活组105例。研究方案经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 营养支持方法 参考2009年美国肠内和肠外营养委员会发布的《成年人危重症患者营养指南》[2]。其中完全肠内营养者73例(占59%)，完全肠外营养者11例(占9%)，混合营养者39例(占32%)。

1.2.2 血糖控制原则 (1)血糖检测：根据入院时血糖值确定检测频度；(2)根据血糖值确定是否使用胰岛素，以及是否使用胰岛素连续泵入和是否合用单剂量胰岛素静脉注射；(3)根据目前胰岛素使用剂量、血糖值、是否正在使用营养制剂，确定是否在血糖控制中增加、减少或维持胰岛素的输入；(4)血糖控制目标：7.0～10.0 mmol/L，最低血糖应大于3.0 mmol/L；(5)具体血糖控制工具由内部控制表格完成，所有管理RICU的医生均进行相关培训。

1.2.3 观察指标 对患者性别、年龄、急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分、入住RICU时间、总住院时间及28 d病死率进行记录。记录患者的合并症情况，包括休克、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、癌症、心力衰竭(心衰)、肺炎、脑血管病、肝肾衰竭。记录患者入院后1周内每天的血糖最高值、血糖最低值，计算血糖极差(每天最高值减去最低值)。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。对每日血糖最高值、最低值和极差随时间变化趋势，参考统计学专著[3]，采用多水平线性模型分析，以入住RICU时间(第1～7天)和分组为固定效应，以时间为重复效应。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的基本情况 123例患者中使用有创呼吸机者61例，APACHEⅡ评分为(23.7±7.5)分。合并症包括：脑血管病38例，休克23例，慢性阻塞性肺疾病46例，肺炎102例，癌症19例，心衰70例，糖尿病23例，肾衰竭16例。见表1。

表1 患者的一般情况

注：APACHEⅡ=急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ

2.2 不同时间、血糖最高值与28 d病死率的效应分析 从表2中可见，分组是个显著的预测变量(P=0.035)，表明在不同组别之间血糖最高值的差异有统计学意义。入住RICU时间及其与分组的交互效应均不是显著的预测变量(P值分别为0.174、0.151)。表3的固定效应估计中显示在不同的分组间，仅第1天的血糖最高值与其他时间相比差异有统计学意义(P=0.000)。表4为时间和分组因素影响下的血糖最高值的估计均值与标准差。存活组1周内血糖最高值均值为12.4 mmol/L，死亡组1周内血糖最高值均值为14.8 mmol/L，差异有统计学意义(P=0.035)。

表2 分组和入住RICU时间对血糖最高值的效应

Table2 Effect of group and the RICU stay time on the highest value of blood glucose

变异来源F值P值截距5932890000分组15120035入住RICU时间45380174入住RICU时间×分组15870151

注：RICU=呼吸重症监护室

表3 每天血糖最高值的固定效应估计值

2.3 不同时间、血糖最低值与28 d病死率的效应分析 从表5中可见，分组是个显著的预测变量(P=0.022)，表明在不同组别之间血糖最低值间差异有统计学意义；入住RICU时间亦是显著的预测变量(P=0.012)，表明如果不考虑分组因素，只比较不同时间的血糖，差异有统计学意义；入住RICU时间与分组的交互效应不是显著的预测变量(P=0.411)。表6的固定效应估计中显示仅第1天的血糖最低值与其他时间相比差异有统计学意义(P=0.020)，但没有显示出两组间第1天血糖最低值之间差异有统计学意义(P=0.484)。表7为时间和分组因素影响下的血糖最低值的估计均值与标准差。存活组1周内血糖最低值的均值为7.4 mmol/L，死亡组血糖最低值均值为9.2 mmol/L，差异有统计学意义(P=0.022)。

2.4 不同时间、血糖极差与28 d病死率的效应分析 从表8中可见，入住RICU时间、分组以及它们的交互效应均不是显著的预测变量(P>0.05)，表明在不同的时间和不同的分组，血糖极差间差异均没有统计学意义。

3 讨论

危重症患者出现血糖升高的原因有很多。高血糖可通过细胞内脱水损伤细胞功能、加重和增加感染机会、通过渗透性利尿引起水电解质失衡等影响预后。危重症患者高血糖与病死率增加的关系已得到确认[4]。

表4 时间和分组因素影响下的血糖最高值水平(mmol/L)

Table4 The highest value of blood glucose under the effect of the factor of time and group

组别时间均值标准差死亡组(n=18)第1天14664第2天15225第3天13044第4天15539第5天15754第6天14633第7天14851第1～7天14839存活组(n=105)第1天14053第2天12946第3天12449第4天12349第5天11944第6天11445第7天11845第1～7天12439

表5 分组和入住RICU时间对血糖最低值的效应

Table5 Effect of group and the RICU stay time on the lowest value of blood glucose

变异来源F值P值截距6777160000分组54550022入住RICU时间32820012入住RICU时间×分组09970411

表6 每天血糖最低值的固定效应估计值

表7 时间和分组因素影响下的血糖最低值水平(mmol/L)

Table7 The lowest value of blood glucose under the effect of the factor of time and group

组别时间均值标准差死亡组(n=18)第1天9659第2天8118第3天8013第4天9324第5天9627第6天10226第7天9552第1～7天9214存活组(n=105)第1天8332第2天7224第3天7432第4天7426第5天7023第6天7125第7天7223第1～7天7420

表8 分组和入住RICU时间对血糖极差的效应

尽管控制高血糖非常重要，但强化胰岛素治疗目前不推荐在ICU中使用。强化胰岛素治疗(控制血糖在4.4～6.1 mmol/L)并不能降低死亡率。较多的试验对血糖严格控制(<6.1 mmol/L)与轻微严格控制(10.0～11.1 mmol/L)的死亡率的差异进行了比较。如NICE-SUGAR研究[5]发现血糖严格控制(<6.1 mmol/L)会增加90 d的死亡率。Hermanides等[6]认为低血糖增加死亡率是一个可能的原因。Marik等[7]对纳入11 425名患者的7个随机对照临床试验的荟萃分析发现：严格的血糖控制不能减少28 d住院死亡率、血流感染发生率及肾脏替代治疗的应用，而且死亡率与肠外营养的比例有关。作者认为在没有接受肠外营养患者中严格的血糖控制可以引起低血糖，并且与死亡率升高有关。

血糖控制的目标范围是个重要的问题，目前缺乏适用于所有重症疾病的血糖控制标准。Siegelaar等[8]对5 828名入住一内外科综合ICU患者的血糖研究发现，将平均血糖控制在7～9 mmol/L具有最低的死亡率，因此作者推荐血糖控制最佳范围为7～9 mmol/L，认为这一数值对于内科或外科ICU均适用。Laird等[9]比较了3种不同的血糖水平(>6.1、>8.3、>11.1 mmol/L)对创伤患者预后的影响，多因素Logistic回归分析显示>11.1 mmol/L与感染发生率及死亡率有关。Pasquel等[10]对276例完全肠外营养支持的患者平均血糖水平与肠内营养时间进行研究发现：肠内营养前血糖水平在8.4 mmol/L及以上均是死亡的危险因素，并且肠内营养24 h内血糖水平在10 mmol/L以上是发生肺炎及急性肾衰竭的危险因素。有一些研究对入院时的血糖值与死亡率的关系进行了研究。如Whitcomb等[11]认为入院24 h内最高血糖与死亡率有关。该研究比较了3 678名入住5种不同ICU患者，发现入院时正常血糖(3.3～11.1 mmol/L)与高血糖(>11.1 mmol/L)对住院死亡率的影响，高血糖患者死亡率较高。但是作者并没有将24 h内最低血糖值与预后的关系进行研究。

本研究中血糖控制在7.0～10.0 mmol/L水平。这与美国肠内和肠外营养委员会推荐的范围7.8～10.0 mmol/L[1]相近。血糖的控制方法及控制范围值得研究。本研究按照制定的血糖控制表格监测和控制血糖，没有采用强化胰岛素控制，有效地减少了低血糖的发生。为了维持血糖的稳定性及尽快使血糖达标，本研究采用如下控制方案：(1)根据入院时血糖值确定检测频度，并依据其后的血糖波动情况调整监测频度；(2)使用胰岛素连续泵入和合用单剂量胰岛素静脉注射相结合，以便尽快稳定血糖；(3)根据目前胰岛素使用剂量、血糖值、是否正在使用营养制剂，确定胰岛素用量的调整。我们将这个方案制成量表，统一成规范，要求医生在RICU治疗中执行。

本研究对入院后1周内血糖变化的情况与28 d死亡率的关系进行了研究，发现存活组1周内血糖最低值的均值为7.4 mmol/L；死亡组为9.2 mmol/L，具有统计学差异。入院后1周内最低值可能反映了应激状态和胰岛素抵抗的程度。我们建议入住RICU治疗的患者应该力争将血糖控制在7.4～9.2 mmol/L。这个范围也在我们研究之初设定的血糖控制目标7.0～10.0 mmol/L之内。综合参考国外研究中提出一些危重患者的血糖控制目标，我们认为7.4～9.2 mmol/L这一目标不仅与它们近似，也在临床实践中易于达到。在良好的营养支持和规范的血糖控制下，本研究将血糖控制目标设定在7.0～10.0 mmol/L，发现存活组1周内血糖最高值均值为12.4 mmol/L，死亡组为14.8 mmol/L，具有统计学差异。因此我们建议：RICU中的危重症患者应该尽快控制高血糖，避免血糖波峰在12.4 mmol/L以上。

目前国内在危重患者的血糖控制目标研究方面缺乏大样本的随机对照临床研究数据，尚罕见提出的危重症患者的血糖控制目标。国际上有关血糖控制目标的建议是否完全符合我国的具体国情，需要加以探索和讨论。本研究对RICU中危重症患者入院之初1周内的血糖值进行如实记录，按照科学的统计学方法进行分析判断，提出的血糖控制目标具有一定的临床意义。

1 McMahon MM,Nystrom E,Braunschweig C,et al.A.S.P.E.N.Clinical Guidelines:Nutrition Support of Adult Patients with Hyperglycemia[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr,2013,37(1):23-36.

2 McClave SA,Martindale RG,Vanek VW,et al.Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition Support Therapy in the Adult Critically Ill Patient:Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.)[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr,2009,33(3):277-316.

3 Nancy L，Karen C，George A(著).何丽娟，朱红(译).SPSS统计应用与解析[M].3版.北京：电子工业出版社，2009：215-247.

4 肖有为,许彩芹,刘宇鹏,等.胰岛素强化治疗在急诊危重症患者中的临床应用[J].河北医药，2010,32(10)：1271.

5 NICE-SUGAR Study Investigators,Finfer S,Chittock DR,et al.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients[J].N Engl J Med,2009,360(13):1283-1297.

6 Hermanides J,Bosman RJ,Vriesendorp TM,et al.Hypoglycemia is associated with intensive care unit mortality[J].Crit Care Med,2010,38(6):1430-1434.

7 Marik PE,Preiser JC.Toward understanding tight glycemic control in the ICU:A systematic review and metaanalysis[J].Chest,2010,137(3):544-551.

8 Siegelaar SE,Hermanides J,Oudemans-van Straaten HM,et al.Mean glucose during ICU admission is related to mortality by a U-shaped curve in surgical and medical patients:A retrospective cohort study[J].Crit Care,2010,14(6):224.

9 Laird AM,Miller PR,Kilgo PD,et al.Relationship of early hyperglycemia to mortality in trauma patients[J].J Trauma,2004,56(5):1058-1062.

10 Pasquel FJ,Spiegelman R,McCauley M,et al.Hyperglycemia during total parenteral nutrition:An important marker of poor outcome and mortality in hospitalized patients[J].Diabetes Care,2010,33(4):739-741.

11 Whitcomb BW,Pradhan EK,Pittas AG,et al.Impact of admission hyperglycemia on hospital mortality in various intensive care unit populations[J].Crit Care Med,2005,33(12):2772-2777.