11C-乙酸盐FXC合 成器的改进及产率因素研究

王治国 左 峰 张国旭 石庆学 张宗鹏 吴锐先

11C-乙酸盐FXC合 成器的改进及产率因素研究

王治国①左 峰①张国旭①石庆学①张宗鹏①吴锐先①

目的：改进美国GE公司11C-乙酸盐(11C-AC)FXC合成器，用以提高合成11C-AC的产量，并对其产率影响因素进行研究。方法：对FXC合成器管路线路改进后进行合成实验，对影响11CAC产率的因素进行实验对比。结果：改进后的FXC合成器完全可以满足合成11C-AC的需求，11C-AC合成正常，合成后其质量控制检测合格。结论：FXC合成器的改进使四氢呋喃(THF)溶液中的CO2、水分等杂质对产率影响极大，在反应前进行溶剂除水及惰性气体填充干燥保存可提高产率。

正电子发射断层显像术；11C-乙酸盐；合成器；产率

[First-author’s address]Nuclear Medicine Department, General Hospital of ShenYang Military Area Command, ShenYang 110016, China.

近年来，11C标记的PET显像剂被大量合成，一些常用PET显像剂被深入研究[1-6]。乙酸盐可用于评测心肌组织活性和心脏代谢贮备功能，鉴别急性缺血和慢性冠状动脉粥样硬化性心脏病时的活性或坏死组织，也可用于多种肿瘤的鉴别诊断，如前列腺癌、肝细胞癌等[7-10]。

11C-乙酸盐(11C-AC)的合成是利用格氏试剂(Grignard reagent，如溴甲基镁)与回旋加速器中生产的11C-CO2反应，然后用水或稀酸水解并蒸干所有溶剂，固体用缓冲溶液溶解，使该溶液通过氧化银-阳离子交换柱，并通过0.22 μm无菌过滤器，获得11CAC注射液。

1 材料与方法

1.1 主要试剂

溴化甲基镁和四氢呋喃(tetrahydrofuran，THF)溶液1 mol/L(美国ACROS ORGANICS公司)；THF：super dry，99.5%(百灵威化学试剂)；氢氧化钠，分析纯(德国Merck公司)；柠檬酸、柠檬酸钠，优级纯(国药集团化学试剂有限公司)；冰醋酸，分析纯(国药集团化学试剂有限公司)。

1.2 仪器与材料

CRC-15R型活度检测器(美国Capintec公司)；分析型高效液相色谱(HPLC)系统(北京UNION公司)；反向C18柱，XB-C18(4.6 mm×250 mm，5 μm)(美国Welch Materials公司)；1000型放射性薄层析扫描仪(TLC，美国BioScan公司)；Minitrace加速器及FXC-pro合成器(美国GE公司)。PS-H+、PS-Ag+、PS-OH-柱分离柱(德国CMACHEREY-NAGEL)；无菌滤膜Mellex-GS(美国Millipore公司)。

1.3 合成方法

11C-CO2由MIMItrace加速器生产，由含1%氧气的氮气经由14 N(p，a)反应制得，靶内质子能量范围为11 MeV，使用束流为20～30 uA，经分子筛吸附，惰性气体吹走水分杂气后加热释放至合成器。合成器通过冷阱捕获11C-CO2，经再次去除杂气后，加热60 ℃释放到反应瓶，反应瓶内加入0.15 mol/L溴化甲基镁THF溶液，与CO2反应后醋酸水解得中间产物。产物经醋酸清洗后，经过PS-H+、PS-Ag+柱过滤金属杂质后，吸附于PS-OH-柱，经蒸馏水洗涤后，用柠檬酸缓冲液淋洗至收集瓶得到11C-AC产物。

1.4 合成器改造

11C-合成器(如图1所示)无法直接进行11C-AC生产，需要进行相应改造。首先将合成器的NaOH柱短接掉，即V15接V29；而后将V9链接至V7，即将I2炉与MeI炉和MeI trap短接掉，V7与V17短接，将Me-TF去掉。将V7至Fluid线改为V7连接至圆底烧瓶，圆底烧瓶至V11线加装公母头，中间由圆底烧瓶至V11依次为PS-H+、PS-Ag+柱，而V11与V12之间加PS-OH-柱(如图2所示)。

图1 FXC合成器外观图

图2 FXC合成器结构图

2 结果

采用改装后的FXC模块，可全自动化合成11C-AC，耗时21 min，总校正放射化学合成产率为(57±8)%，合成10次均成功。

2.1 质量控制

利用分析型HPLC系统和放射性检测器检测防化纯度，检测条件为流动相：0.5 N(0.25 M)硫酸溶液；流速：1.0 ml/min；UV=220 nm；RT=7.0 min。使用TLC法时为碱性硅胶板，展开剂为甲醇，Rf=0.6～0.8。

HPLC显示产品保留时间为8.4 min，pH值为6.2，Rf=0.64，TLC结果表明，该方法合成的11C-AC放射化学纯度＞95%，无菌及细胞内毒素检测均符合要求。

2.2 产率影响因素

初步确定溶剂是否除水为关键影响因素，以除水和未除水溶剂分别做5组实验统计产率。除水方法为钠苯甲酮蒸馏法。

实验证明，传输气体中和溴化甲基镁THF溶液中杂质均对产率有影响，其中溶液中杂质含量影响至关重要，生产前进行溶液的除水操作，放入充满氮气的干燥瓶中保存均使放射化学纯度增加(见表1)。

表1 未除水溶剂与除水溶剂合成11C-AC结果

3 讨论

作为三羧酸循环代谢(TCAC)的底物原料，被心肌细胞摄取后，在线粒体内被合成酶转变为11C-乙酰辅酶A，而后经TCAC氧化生成11C-CO2，其量反映TCAC流量，与心肌氧耗量呈正相关，因而可用PET无创伤地评价TCAC流量和局部心肌的氧化代谢循环。11C-AC在正常人体内随时间变化最大的脏器是心脏，其次是肾，肾内放射性清除速度慢于心脏，表明肾对11C-AC的利用与心脏类似，即两者细胞内的11C-AC均参与三羧酸循环，但又不尽相同，肾内11C-AC还参与脂肪和氨基酸合成，11C-AC不经肾排泄。近年来，又将11C-AC用于肿瘤显像，特别是肝癌、前列腺癌和肾癌的显像[11-13]。

11C-AC最早采用HPLC方法制备，但11C半衰期短，HPLC纯化耗时、产率低；其后采用了蒸馏法，即在蒸馏溶剂THF后加入酸并加热，将11C-AC从溶液中蒸馏出，该法的缺点是最终产品中含有丙酮和正丁醇等杂质。目前最新方法是固相萃取法，即用萃取柱先将粗产品中的金属离子和溴(氯)离子分离除去，产品吸附于另一固相萃取柱上，用大量水冲洗该柱，最后用淋洗液洗脱。固相萃取的优点是节约时间，放射化学纯度和化学纯度高，因此是目前合成11C-AC最常用的方法[14]。

FXC合成器正常条件下能满足11C-蛋氨酸，11C-胆碱等药物生产，在进行11C-AC的生产时其成功的关键因素是前体溴化甲基镁的有效性[15-16]。溴化甲基镁对水和CO2非常敏感，普通操作极易使之失效，为保证11C-AC合成成功，应注意：①保证惰性载气纯净，无杂质；②采用较高浓度的前体，使用1.5 mol/ L格式试剂；③应对THF溶剂进行除水，对原料干燥抽真空保存。

合成器改造完成注意清洁测漏，气密性检查合格方可进行合成；合成过程中液氮使用量大，需加至4/5左右；碘易升华，拆下碘炉管线后注意碘炉的密封；五氧化二磷易吸潮，拆下的干燥管也需密封保存。

4 结论

对GE的FXC合成器进行结构改进，用以11C-AC的生产，其改进过程简便易行，节约成本，改进后合成时间短，放射化学纯度高，制备的药物可以满足临床的需求。改造后对乙酸盐产率影响因素进行实验判断，确定溶液中杂质含量影响至关重要，通过进行除水操作和干燥器保存等方法使其产率得到提高。

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The Improvement and yield factors of 11C-acetate on FXC

WANG Zhi-guo, ZUO Feng, ZHANG Guo-xu, et al// China Medical Equipment,2014,11(3):31-33.

Objective:FXCSynthesizer was improved to gain higher11C-CA yield.Methods:Yield experiment was done after line transformation and experimental data was analyzed.Results:Improved FXCsynthesizer fully meet the requirements of the11C-CA synthesis. The production proceeded smoothly, QC passed.Conclusion:Impurities such as CO2and moisture have great impaction on the yield, the reaction solvent drying and storage in inert gas makes higher yied.

Positron-emission tomography;11C-acetate; Synthesizers transformation; Yield factors

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.03.011

1672-8270(2014)03-0031-03

R814.42

A

2013-08-19

①沈阳军区总医院核医学科 辽宁 沈阳 110016

王治国,男,(1974- ),硕士，副主任技师。沈阳军区总医院核医学科，研究方向：核医学技术。