乳腺实性乳头状癌的病理分析

陈昊宾 侯 波 张 敏

实性乳头状癌(solid papillary carcnoma，SPC)最先由Maluf等报道，报道的乳腺导管原位癌有几个明显特征，包括实性乳头生长方式、低级别的非典型细胞、神经内分泌分化和细胞内外的黏液沉积。2003年WHO在《乳腺和女性生殖系统肿瘤的病理学和遗传学》分类中明确SPC作为导管内乳头状癌的一个变型，将其称为“导管内乳头状癌的实体变型”，而且WHO分类中指出实性神经内分泌癌似乎起源于SPC［1］。最新版(2012年版)《乳腺肿瘤分类》中明确将其作为乳腺乳头状病变中的一类加以划分，而不同于以往的将其归为导管内乳头状癌的一种，新分类中SPC又分为原位癌和浸润性癌两种［2］。目前对SPC的相关研究较少，对其病理特征认识不足，尤其在冷冻诊断时，良恶性判定困难，其免疫表型、生物学行为和分子遗传学特征仍未被充分认识，从而导致患者的临床治疗未完全达成共识。现重新整理以往诊断为乳腺乳头状病变的标本进行回顾性分析，旨在对乳腺乳头状肿瘤的正确认识，为今后临床正确选择肿瘤的治疗方式提供重要的客观依据。

资料与方法

1．研究对象:所有病例均选自曲靖市第一人民医院病理科2000～2009年间107例存档资料中病理诊断为乳腺“导管内乳头状瘤”、“乳头状瘤病”(伴或不伴有非典型增生/癌变)、“乳头状癌”和“乳头状增生”的病例，标本均经10% 中性甲醛溶液固定、石蜡包埋、常规4μm切片。

2．方法:①复习HE染色切片，进行形态学和免疫组化染色结果观察;②免疫组化染色，对107例病例标本分为两组进行免疫组化染色(EnVision法)，第1组选用CK5/6、P63抗体把107例标本进行染色，第2组是把第1组区分出来的浸润性和非浸润性癌进行抗体 ER、PR、c-erbB-2、Ki-67、Syn、CgA等染色，抗体均购自迈新公司。阳性结果判定:P63、Ki-67、ER和PR阳性表达在细胞核出现棕色颗粒。CK5/6、CgA、Syn阳性表达在细胞质出现棕色颗粒。c-erbB-2阳性表达在细胞膜出现棕色边框。Ki-67的阳性增殖指数:随机选取10个高倍视野(×400)，每个视野下计数100个肿瘤细胞，阳性细胞数占肿瘤细胞数的百分比即阳性增殖指数。

结 果

1．一般诊断结果:107例乳头状病变中，诊断出导管内乳头状瘤例79例，非典型乳头状瘤6例，导管内乳头状癌6例、包裹性乳头状癌4例、实体型乳头状癌7例及浸润性乳头状癌5例 。107例乳头状病变中，女性99例，男性8例，患者年龄27～80岁，平均年龄59．6岁;筛选出实体性乳头状癌7例，该7例患者均为女性，年龄为61～79岁，平均年龄68岁。

2．实性乳头状癌的组织形态学:7例标本镜下均见肿瘤导管内生长，有些区域见肿瘤在导管内呈膨胀性增大生长，形成圆形、卵圆形及不规则形但界限尚清楚的结节。纤细的毛细血管间质轴心形成分支及乳头，其上被覆拥挤的复层上皮细胞，局部见毛细血管间质扩张，内含红细胞，周边一层上皮细胞呈栅栏样排列，形成假菊形团结构，导管内未见肿瘤性坏死。瘤细胞形态较温和，多边形或梭形，细胞核大小不一，从圆形到梭形，核外形不规则，见核沟和凹痕，可见核分裂象，一般在4/10HPF，偶见病理学核分裂象。细胞胞质淡染或粉染、细颗粒状。其中5例标本见细胞内和细胞外黏液，细胞内黏液表现为胞质中微小液滴或者似印戒细胞样，细胞外黏液形成黏液湖或积聚在肿瘤细胞之间。

3．实性乳头状癌的免疫组化染色结果:本研究中7例SPC的CK5/6、P63染色均见肿瘤导管周边的肌上皮表达阳性，ER和PR染色均为强阳性，CgA和Syn均为强阳性，P53和c-erbB-2染色为阴性表达，Ki-67阳性增殖指数为5% ～18%，均值为11%(图1)。

图1 实性乳头状癌组织中免疫组织化学染色结果(EnVision，×200)

讨 论

SPC是乳腺癌中较为罕见的一种类型，以往没有被独立分类，Rosen等在AFIP乳腺分册中首次将其称为乳头状癌的实体变型。2003年WHO分类中将SPC列为导管内乳头状癌的实体变型。直至2012年WHO在乳腺肿瘤分类中明确将其在乳头状病变中列为独立的一种类型。本研究中107例乳头状病变，SPC7例(6．54%)。均发生在女性患者，年龄较大(平均年龄68岁)，与先前学者的报道一致［3］。

SPC除了临床上与别的乳头状病变不同外，在形态学上也表现出特别的征象，但与传统的导管内乳头状病变还是有很多共同之处，如果之前没有意识到该肿瘤，往往就简单归为导管内乳头状癌。SPC的组织学特点，使其与导管内乳头状肿瘤，特别是非典型的导管内乳头状瘤难于鉴别，两者均生长在导管内，导管与间质之间边界清晰，导管周边肌上皮细胞可以局部缺失或者不连续，肿瘤细胞轻度异型，表现为低级别核型，但乳腺导管内乳头状瘤缺乏细胞外黏液分泌和神经内分泌表达;黏液癌与SPC同样都可以产生黏液，而黏液癌发病率远高于SPC，因此SPC往往被忽略，但黏液癌可发生在各个年龄段，镜下表现出特殊的浸润方式，为不规则腺管或小的实性细胞团块漂浮于黏液湖中。由于靶向药物治疗的发展，很多神经内分泌肿瘤被单独列出，细胞学上这些肿瘤细胞胞质可见神经内分泌颗粒，SPC的肿瘤细胞胞质内也同样出现了神经内分泌颗粒，很多研究者认为只能说明其有神经内分泌分化，而有别于神经内分泌肿瘤，典型的神经内分泌肿瘤缺乏乳头状结构和黏液。由于SPC的细胞学表现多为低级别核型，如果患者因为乳头溢液而行细胞学检查时，往往因为肿瘤细胞表现出温和的形态而容易误诊为良性疾病，如乳头状瘤或感染性疾病等。

对于SP肿瘤与间质边界是否存在肌上皮的说法存在异同。钟定荣等［4］的研究发现，SPC的肌上皮大部分是消失的;有些研究者［5］的研究是消失或者部分缺失;Tsang等［6］的研究显示34例实性乳头状癌均保留肌上皮;Maluf等［7］却发现绝大部分缺乏SMA阳性的肌上皮细胞。Nicolas等［8］对11例实性乳头状癌进行SMA与P63染色，发现3例两种标志物均阳性，8例两种标志物阳性缺失。本研究中7例患者肌上皮细胞基本都存在，仅有局部肌上皮表达不连续或者说是局部缺失。而WHO在确定SPC的诊断中没有明确肌上皮细胞的存留范围，所以需要今后更多的病例研究才能准确地说明问题。对于判断乳头状肿瘤是原位癌还是浸润性癌时肌上皮到底意义如何尚存在各种意见，所以今后的工作将更具挑战性［9］。

关于实性乳头状癌的预后，本研究中没有更多的随访资料，仅仅是运用免疫组化P53、c-erbB-2和Ki-67等染色估计了疾病的恶性程度。7例患者的P53和c-erbB-2染色均阴性，Ki-67阳性增殖指数为5% ～18%，均值为11%。这些结果都说明肿瘤的恶性程度不高。而且7例肿瘤均表达了ER和PR，说明对传统的乳腺癌激素治疗敏感，这些都与国内外学者的报道相一致［3，4，10，11］。但也有报道称 SPC发生在年轻的女性，1例是怀孕8周的26岁女性，肿瘤对雌孕激素受体表达均阴性，1例是22岁有吸烟史9年且祖母患有乳腺癌的女性患者，肿瘤细胞对雌孕激素受体表达阳性，细胞学表现2例均为高级别的核型［12］。该报道与以往的报道不同，以往的报道称该变型的乳头状癌一般都发生在老年女性，患者平均年龄57～75岁，细胞学表现为低级别的核型，大多表达雌孕激素受体，预后较好。

由于该类型肿瘤病例数较少，加之2003年WHO才将其单独分类进行描述，所以目前国内外对SPC的相关研究相对较少，SPC虽然属乳头状病变，但它表现出与传统导管内乳头状癌不同的组织形态学和不同的分子标志物，这些信息使到今后对该肿瘤应视为一种特殊的类型而引起重视，现在对它的临床特点和预后还没有了解清楚，有望今后更多的临床医师与病理医师共同关注和进一步研究。

1 Tavasoli FA，Devilee P．World Health Organization classification of tumours:Pathology and geneties of tumours of the breast and female genitalorgans［M］．Lyon:IARC Press，2003

2 Lakhani SR，Ellis LO，Schnitt SJ，et al．WHO classification of tumours of the breast［M］．Lyon:1ARC Press．2012

3 魏兵，步宏，陈卉娇，等．乳腺实体型乳头状癌的临床病理研究［J］．中华病理学杂志，2006;35(10):589-593

4 钟定荣，孙萍萍，梁智勇．乳腺实性乳头状癌22例临床病理分析［J］．诊断病理学杂志，2010，17(6):165-168

5 李香丹，杨文涛，孙抒，等．乳腺实性乳头状癌73例临床病理诊断［J］．临床与实验病理学杂志，2010，26(1):35-39

6 Tsang WY．Chan JK．Endocrine ductal carcinoma in situ(E．DCIS)ofthe breast:a fornlof low—grade DCIS with distinctive clinic0pathol0gic and biologic characteristics［J］．Am J Surg Pathol，1996，20(8):921-943

7 Maluf HM，Koerner FC．Solid papillary carcinoma of the breast．A fo1Tn of intraductal carcinoma with endocrine difierentiation frequently associated with mucinous carcinoma［J］．Am J Surg Pathol，1995，19(11):1237-1244

8 Nicolas MM，Wu Y，Middleton LP，et al．Loss of myoepithelium is variable in solid papillary carcinoma of the breast［J］．Histopathology，2007，51(5):657-665

9 杨光之，李静，金华，等．乳腺表现为扩张性侵袭的乳头状癌的病理形态学观察［J］．中华病理学杂志，2013，42(2):81-85

10 Jukkola A，Bloigu R，Soini Y，et al．c-erbB-2 positivity is a factor for poor prognosis in breast cancer and poor response to hormonal or chemotherapy treatment in advanced disease ［J］．Eur J Cancer，2001，37(3):347-354

11 Goldhirsch A，Glick JH，Gelber RD，et al．Panelmembers meeting high lights:International expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005［J］．Ann Oncol，2005，16:1569-1583

12 Shabnam J，Chen XW，Lee LS，et al．Pleomorphic solid and cystic papillary carcinoma of the breast two cases occurring in young women［J］．Ann Diagn Pathol，2004，8:126-129