临床药师参与治疗老年产β-内酰胺酶大肠埃希菌尿路感染5例

赖 静 夏爱军 陈龙英 梁 园

解放军第三〇三医院药剂科，广西南宁 530021

大肠埃希菌寄居在人和动物的肠道内，是肠道正常菌群，也是医院感染和社区感染的常见病原菌，可引起人体各部位感染，以尿路感染为主（大肠埃希菌比例可达90%）[1]。笔者通过参与5例泌尿系统感染产β-内酰胺酶（ESBLs）大肠埃希菌的临床会诊，作分析及体会如下：

1 病例资料

1.1 病例一

患者，老年男性，2014年7月20日入院，会阴部胀痛1 d，无明显诱因感会阴部疼痛，伴尿道口浑浊分泌物，无血尿，无发热，饮食正常，大便正常。查体：生命体征正常，心肺听诊未见异常；腹平软，全腹无明显压痛，肝脾肋下未触及；双肾区平坦对称，无明显叩击痛，双侧输尿管行径区无明显压痛；膀胱区无明显隆起，无压痛，膀胱区可见造瘘管引流出淡黄色尿液；外生殖器发育正常，尿道外口未见分泌物，阴囊水肿，无渗出，双侧睾丸、附睾未见异常。根据患者病史、体征及相关检查结果，诊断：泌尿系感染，2型糖尿病。2014年7月28日患者行脓肿切开引流术，术程顺利，阴囊部肿胀情况较前有所减轻。2014年8月6日，阴囊内脓性分泌物减少明显，阴囊切口边缘新鲜。阴囊内分泌物培养结果为产ESBLs大肠埃希菌。血常规：白细胞计数12.64×109/L[高于正常上限（以下用“↑”表示）]，嗜中性粒细胞百分比79.40%↑，淋巴细胞百分比12.50%低于正常上限（以下用“↓”表示），嗜中性粒细胞绝对值10.03×109/L↑，红细胞计数3.93×1012/L↓，血红蛋白浓度112 g/L↓，红细胞压积35.3%↓。药敏结果[以最小抑菌浓度（MIC）表示]：敏感：四环素≤4 μg/mL，米诺环素≤4 μg/mL，亚胺培南≤1 μg/mL，阿米卡星≤16 μg/mL，头孢西丁≤8 μg/mL，头孢哌酮/舒巴坦≤16/4 μg/mL；中介：哌拉西林/他唑巴坦=32 μg/mL/4 μg/mL；耐药：头孢他啶≥32 μg/mL，氨曲南≥32 μg/mL，美罗培南=8 μg/mL，左氧氟沙星≥8 μg/mL，头孢吡肟≥32 μg/mL，头孢呋辛≥32 μg/mL，头孢噻肟≥64 μg/mL，头孢曲松≥4 μg/mL，氨苄西林/舒巴坦≥32/16 μg/mL，庆大霉素≥16 μg/mL，头孢唑啉≥8 μg/mL，氨苄西林≥32 μg/mL。请药剂科会诊，协助用药。2014年8月8日，药剂科会诊指出：阴囊内分泌物培养出大肠埃希菌（产ESBLs），抗感染治疗方案如下：注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠 1.5 g/次，3次/d，静滴；金双歧片 2片/次，3次/d，餐后口服；克拉霉素缓释片0.5 g/次，1次/d，口服；盐酸米诺环素胶囊0.1 g/次，1次/d口服；加强抗感染治疗，并监测肝肾功能，建议3 d后复查。2014年8月14日，患者一般情况尚可，无不适，生命体征正常，换药见创面肉芽生长好，无明显渗出，无出血，医师查房看过患者后指示，患者目前创面愈合好，抗感染治疗有效。2014年8月30日患者出院。

1.2 病例二

患者老年女性，2014年7月17日入院，发现血糖升高10年余，多次因血糖控制欠佳住院，目前应用诺和锐30R早6 U、晚4 U皮下注射控制血糖，血糖控制欠佳，为进一步诊治收入院。门诊拟诊断：糖尿病，脑梗死后遗症。2014年7月20日，患者偶有咳嗽，无痰，无发热。查体：生命体征平稳正常，心肺未见明显异常，双下肢无水肿。便常规：脂肪滴阳性。尿常规：白细胞 356.00/μL↑，小圆上皮细胞 10.0/μL↑，白细胞+++，亚硝酸+。患者患有糖尿病，并且由于脑梗死后遗症长期卧床，查尿常规白细胞阳性，考虑为尿路感染，予查中段尿一般细菌培养及鉴定、常规药敏。2014年7月26日，患者无发热，无咳嗽，食欲尚可，监测血压正常。清洁中段尿细菌培养结果：大肠埃希菌生长（产ESBLs）。药敏结果（以MIC表示）：敏感：米诺环素≤4 μg/mL，头孢他啶=4 μg/mL，氨曲南≤4 μg/mL，哌拉西林/他唑巴坦≤16/4 μg/mL，美罗培南≤1 μg/mL，亚胺培南≤1 μg/mL，头孢吡肟≤8 μg/mL，头孢哌酮/舒巴坦≤16/8 μg/mL，氨苄西林/舒巴坦≤8/4 μg/mL，阿米卡星≤16 μg/mL，头孢西丁≤8 μg/mL；耐药：四环素≥16 μg/mL，左氧氟沙星≥8 μg/mL，头孢噻肟≥64 μg/mL，头孢曲松≥6.4 μg/mL，环丙沙星≥4 μg/mL，庆大霉素≥16 μg/mL，头孢唑啉≥8 μg/mL，氨苄西林≥32 μg/mL，提示多重耐药。请药剂科会诊协助治疗。临床药师建议抗感染治疗方案如下：注射用氨苄西林钠/舒巴坦钠，皮试阴性后予2.25 g/次，3次/d，静滴；盐酸米诺环素胶囊首日0.1 g/次，2次/d，次日开始0.1 g/次，1 次/d，口服；金双歧片 2 片/次，3 次/d，餐后口服；注意监测肝肾功能。2014年8月3日，患者无发热，无咳痰，无发热。辅助检查：血常规：白细胞计数8.23×109/L，嗜中性粒细胞绝对值 6.00×109/L，血小板计数414×109/L↑，C反应蛋白<5.0 mg/L。2014年 8月27日出院。

1.3 病例三

患者，老年女性，2014年6月7日入院，有明确外伤，X线片提示：L1粉碎性、爆裂性骨折，T12向前滑脱，L5体骨折。头颅CT提示：右颞叶、左顶叶脑挫裂伤，蛛网膜下腔出血，脑肿胀。胸部CT提示：两下肺挫伤。于2014年6月13日在全麻下行后入路L1骨折切开复位钉棒系统内固定后路+椎板切除减压+椎管扩大成形术+经伤椎植骨,患者阴道流出暗红色分泌物。诊断：①脑挫裂伤；②L1骨折术后；③截瘫；④左肩胛骨骨折；⑤左肩锁关节半脱位；⑥肺挫伤；⑦尿路感染。2014年8月6日，中段尿培养结果：大肠埃希菌（产ESBLs）。药敏结果（以MIC表示）：敏感：米诺环素≤4 μg/mL， 哌拉西林/他唑巴坦≤16/4 μg/mL， 美罗培南≤1 μg/mL,亚胺培南≤1 μg/mL，头孢哌酮/舒巴坦16/8 μg/mL，氨苄西林/舒巴坦≤8/4 μg/mL，阿米卡星≤16 μg/mL，头孢西丁≤8 μg/mL，庆大霉素≤4 μg/mL；中介：头孢吡肟=16 μg/mL；耐药：四环素≥16 μg/mL，头孢他啶=16 μg/mL，氨曲南≥16 μg/mL，左氧氟沙星≥8 μg/mL，头孢呋辛≥32 μg/mL，头孢噻肟≥64 μg/mL，头孢曲松≥64 μg/mL，环丙沙星≥4 μg/mL，头孢唑啉≥8 μg/mL，氨苄西林≥32 μg/mL。请药剂科参与会诊，临床药师会诊意见：建议抗感染治疗方案如下：注射用氨苄西林钠/舒巴坦钠，皮试阴性后，2.25 g/次，3次/d，静滴；盐酸米诺环素胶囊0.1 g/次，2次/d，口服，首剂加倍；监测肝肾功能；克拉霉素缓释片0.5 g/次，1次/d，口服；补充微生态制剂金双歧片2片/次，3次/d，餐后口服，7 d。2014年8月14日，患者复查血常规，各项指标逐渐恢复正常。2014年8月20日出院。

1.4 病例四

患者，老年男性，2014年5月2日入院，车祸致L1压缩性骨折。胸腰椎CT检查：①L1压缩性骨折并椎旁软组织挫伤；②双肺下叶挫伤。于2014年5月11日全麻下行L1压缩性骨折钛笼植骨钛板内固定术，术后伤口愈合好。查体：体温36.3℃；脉搏88次/min；呼吸20 次/min；血压 142/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。2014年6月4日，患者无发热、恶心、呕吐，无胸闷、胸痛、呼吸困难。中段尿细菌培养结果：大肠埃希菌生长（产 ESBLs）。 尿常规：红细胞 30.40/μL↑，白细胞3490.60/μL↑，上皮细胞 7.50/μL↑，细菌 10729.2/μL↑，隐血+-，亚硝酸+，白细胞+++。膀胱功能评定：A级（尿潴溜、尿失禁）。诊断：尿路感染。2014年6月6日，中段尿细菌药敏结果（以MIC表示）：耐药：庆大霉素≥16 μg/mL，氨苄西林≥32 μg/mL，头孢唑林≥8 μg/mL，环丙沙星≥4 μg/mL，头孢曲松（菌必治）≥64 μg/mL，头孢噻肟≥64 μg/mL，头孢夫辛≥32 μg/mL，头孢吡肟≥32 μg/mL，氨苄西林/舒巴坦≥32/16 μg/mL，左氧氟沙星≥8 μg/mL，复方磺胺≥8 μg/mL/152 μg/mL，四环素≥16 μg/mL，诺氟沙星(氟哌酸）≥16 μg/mL；中介：氨曲南＝8 μg/mL，美满霉素＝8 μg/mL；敏感：头孢西丁≤8 μg/mL，阿米卡星≤16 μg/mL，阿莫西林/棒酸≤8/4 μg/mL，头孢哌酮/舒巴坦≤16/8 μg/mL，亚胺培南≤1 μg/mL，美罗培南≤1 μg/mL，哌拉西林/他唑巴坦≤16/4 μg/mL，头孢他啶（复达欣）＝4 μg/mL，呋喃妥因≤32 μg/mL。请药剂科参与会诊，临床药师会诊意见：抗感染治疗，注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠2.25 g/次，2次/d，静滴；补充微生态制剂金双歧片2片/次，3次/d，餐后口服；监测肝肾功能、血常规。2014年6月6日，复查尿常规示正常，生命征平稳，全身各主要脏器及中枢神经系统检查未见明显阳性体征。2014年6月11日出院。

1.5 病例五

患者为绝经期老年女性，2014年7月9日因尿频、尿急、排尿困难半年余入院。自诉半年前无明显诱因下出现尿频、尿急及尿痛，伴有排尿困难及大便硬结；大便 1 次/（3～5 d），大便干结，有便意，但排便不出。无肉眼血尿，无腹痛、腹胀，无腰酸、腰痛，无阴道流血，无畏寒、发热，无大小便失禁，偶有头晕、头痛，无呕吐，无心悸、胸闷。查体：体温37.3℃，脉搏84次/min，呼吸 20次/min，血压 150/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏；全身皮肤、巩膜无黄染；心肺腹检查未见异常，双下肢无水肿。根据患者病情特点、体格检查及辅助检查，诊断：①尿道肉阜；②宫腔积液；③尿路感染；④多发性硬化；⑤高血压病；⑥颈动脉硬化。2014年7月12日，尿常规：白细胞 171.00/μL↑，细菌 2241.9/μL↑，白细胞+++，亚硝酸+。尿培养：大肠埃希菌生长（产ESBLs）。药敏（以MIC 表示）：敏感：阿米卡星≤16 μg/mL，亚胺培南≤1 μg/mL，美罗培南≤1 μg/mL，哌拉西林/他唑巴坦≤16/4 μg/mL，氨曲南≤4 μg/mL，头孢他啶（复达欣）＝4 μg/mL，美满霉素≤4 μg/mL，呋喃妥因≤32 μg/mL；耐药：四环素≥16 μg/mL，复方磺胺≥8 μg/mL，左氧氟沙星≥8 μg/mL，头孢吡肟≥32 μg/mL，头孢呋辛≥32 μg/mL，头孢噻肟≥64 μg/mL，头孢曲松≥64 μg/mL，环丙沙星≥4 μg/mL，氨苄西林/舒巴坦≥32/16 μg/mL，头孢西丁≥32 μg/mL，庆大霉素≥16 μg/mL，头孢唑啉≥8 μg/mL，氨苄西林≥32 μg/mL。请药剂科参与会诊，临床药师会诊意见：抗感染治疗，注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠 4.5 g/次，2次/d，静滴；盐酸米诺环素胶囊0.1 g/次，2次/d，口服；监测肝肾功能；补充微生态制剂金双歧片2片/次，3次/d，餐后口服。2014年7月21日，经系统抗炎治疗，尿急、尿痛症状消失，复查尿培养无异常。2014年8月3日出院。

2 讨论

此5例多重耐药的产ESBLs大肠埃希菌尿路感染均发生于老年患者，药敏试验结果均显示该病原菌对β-内酰胺类酶复合物制剂保持较高的敏感性，但对碳青霉烯类药物出现中介情况，与国内相关文献[2]报道一致。提示临床医师应该在抗感染过程中，特别是中轻度的感染应该尽量避免使用碳青霉烯类药物，否则将容易导致该类药物的普遍耐药。因此，临床药师在抗感染过程中应注意以下问题：

2.1 老年人用药注意事项

由于生理功能的减退和组织器官的萎缩等各方面的原因，老年人较容易罹患感染性疾病，故在抗感染治疗中必须根据老年人的特点拟定用药方案。大肠埃希菌是老年人感染常见的革兰阴性杆菌之一，在抗感染时应结合病原菌特点及患者情况选药；在老年人抗感染治疗中必须避免使用毒性大的抗菌药物，比如氨基糖苷类等；老年人感染时宜使用杀菌剂，并使用至足够的疗程，同时，应及时根据患者的肝肾功能情况调整给药剂量和疗程。

2.2 产ESBLs大肠埃希菌尿路感染诊疗的注意事项

泌尿外科常见的侵入性操作是泌尿系插管，极易发生尿路感染，尿路感染是医院最常见的感染性疾病之一，占30%～40%，为医院感染的首位，其中，大肠埃希菌是最常见的病原菌，其他常见病原菌还有肠球菌、克雷伯菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌[3-4]。近年来，虽然有新的抗生素不断出现，但尿路感染的发生率并未见明显下降，因此该疾病防治在临床上具有重要意义[5-7]。尿路感染的诊断需根据患者的临床表现结合尿常规、细菌学及影像学检查结果。在具体治疗过程中，抗菌药物的使用是一个重要的难题，作为此类疾病的一种有效治疗手段，临床医师必须要注意用药的科学性和有效性，尤其要注意避免抗菌药物的滥用问题。国内多项研究显示，尿路感染细菌耐药性逐渐呈上升趋势，且耐药菌增多，因此，在临床使用抗菌药物的过程中要结合所在医院以往病原菌的分布情况，选择耐药性低的药物[8-9]。

大肠埃希菌是目前临床最常见的病原菌，在解放军第三〇三医院（以下简称“我院”）连续两个季度排在细菌分离率之首，我院已将该菌纳入医院感染监控系统之中，而泌尿外科是大肠埃希菌检出率最高的科室。同时，大肠埃希菌在感染中的分离率10年间变化不大，但大肠埃希菌产ESBLs菌株比率增长明显，多重耐药现象也日趋上升，故在临床治疗中必须结合药敏情况针对性地给药[10]。大肠埃希菌在人体中属于条件致病菌，当某些原因导致免疫力降低时，可进入泌尿道引起感染，在此5例病例中，大肠埃希菌对氨基糖苷类、β-内酰胺类、喹诺酮类多重耐药，与相关文献报道一致[11]。因此，这无形中增加了临床医生的治疗压力，缩小了临床选药的范围，同时由于ESBLs是由质粒介导的能使细菌对青霉素类、三代头孢菌素类及单酰胺类耐药的一类酶，可以通过质粒在细菌之间转移或传播，从而造成了多重耐药菌株的出现，增加了临床多药耐药菌医院感染的风险[12]。

2.3 临床结合药敏结果选药

目前我院已广泛开展抗菌药物药敏试验 （即测定抗菌药物在体外对病原微生物有无抑制作用及其抑制作用大小的试验），这在很大程度上协助了临床医师、临床药师选择最合适的药物，缩短了抗感染疗程，减轻了患者的经济负担，因此，药敏试验是抗感染治疗过程中必不可少的检验手段和选药依据。在得到药敏试验的敏感、中介、耐药结果之后，药物的MIC则是各结果的量化指标，比较同类药物的MIC大小可判断药物的临床疗效。近年来，临床医生反映体外的药敏试验结果有时并不能达到理想的疗效，甚至有时临床有效但药敏试验显示耐药，而有时临床无效但结果显示敏感。这说明了体外药敏试验也存在一定的局限性，这与体外药敏判断标准未考虑体内药代学因素、体外药敏试验不能反映病原菌和药物在体内的动态变化有关。掌握常见病原菌的耐药机制知识，避免选择存在病原菌天然耐药或获得性耐药的抗菌药物，当出现敏感药物抗菌失效时，应正确理解药敏药效差异现象，找出抗菌失效的原因，如果是用药不当因素，应调整抗菌治疗方案，包括更换药物，调整用法用量、给药途径、溶媒等，如果是标本因素，应重新留样检查，如果是机体因素，则应继续使用，并纠正患者不良体质。克雷伯菌属、大肠埃希菌和奇异变形杆菌中的产ESBLs菌株应报告对所有青霉素类、头孢菌素及氨曲南耐药。肠球菌属对头孢菌素类、氨基糖苷类、磺胺甲恶唑/甲氧苄啶和克林霉素在体外可能有活性，但在临床上耐药，所以对这些药物不能报告敏感。因此，临床药师应该协助临床医师甄别相关药敏结果，在平时诊疗中总结规律才能减少错误[13]。

美国临床实验室标准化委员会（CLSI）指出由耐药机制而导致的耐药谱，如当报告MRSA药敏时，应报告全部β-内酰胺类药物为耐药，这将有助于体外药敏结果接近体内疗效，而相关文献也指出，大肠埃希菌对β-内酰胺类抗菌药物的耐药率较高，如对氨苄西林>90.00%，对氨曲南、头孢曲松、头孢他啶、头孢噻肟几乎均>50.00%，而对含酶抑制剂的药物如氨苄西林/舒巴坦的耐药率<40.00%，哌拉西林/他唑巴坦<8.00%，显示大肠埃希菌对含ESBLs抑制剂的抗菌药物耐药率显著较低[14-15]。产生超广谱ESBLs是大肠埃希菌最主要的耐药机制之一。ESBLs是由质粒或染色体介导的能裂解大多数青霉素、头孢菌素和氨曲南的ESBLs，主要见于大肠埃希菌、克雷伯菌菌属和奇异变形杆菌。对于轻中度感染首选含ESBLs抑制剂的复合制剂如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦，若效果不佳则需换用碳青霉烯类[16]。

2.4 辅助治疗用药及药学监护

长期使用抗菌药物容易导致体内胃肠道菌群失调，并诱导真菌的二重感染，因此，在使用抗菌药物时应该辅助性使用活菌制剂，直接补充正常生理性细菌，调节肠道菌群平衡，抑制肠道中对人具有潜在危害的菌类。针对长期留置导尿管的患者，应该考虑细菌生物被膜的可能性，留置导尿管是临床常用的一种操作技术，导尿管伴随尿道感染是医院常见的一种感染，尽管采取无菌操作等措施，仍然有1/3导尿管伴随尿路感染无法控制[17]。目前，大环内酯类或喹诺酮类药物均能较好地穿透生物被膜，在联合用药中起到良好的协同作用。针对存在脓肿的患者，米诺环素可以穿透脓肿组织并达到有效浓度。针对老年患者，临床药师应该提醒医师及时监测患者的肝肾功能、血常规等。针对糖尿病患者，由于其长期血糖控制不佳或合并多种并发症，机体免疫功能下降，容易伴发感染，而尿路感染是糖尿病患者最常见的感染，糖尿病患者血糖、尿糖浓度高，是细菌天然的培养基，为细菌定植创造了条件[18-19]。因此，临床药师应在临床中结合患者的基础疾病情况改善患者体质，提高免疫力，同时应多次进行细菌培养及药敏实验检测，及时调整抗菌药物，从而辅助性提高抗感染的疗效。

综上所述，临床药师应该深入临床，认真参与临床查房工作，协助临床医师正确选用抗生素，严格掌握抗菌药物的应用指征，积极参与药物治疗方案的制定和筛选，结合平时查房积累的经验，为医师提供药效学、药动学、药物相互作用、配伍禁忌、不良反应等方面的最新信息，避免医疗不良事件的发生，缩短治疗疗程，提高治疗效果。针对临床药师自身存在的不足，应该有效利用时间与临床医师、护士共同学习、交流。

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