血管内皮生长因子及其受体在胃癌研究中的进展

杨 力 侯建章 侯振江*

血管内皮生长因子及其受体在胃癌研究中的进展

杨 力①侯建章②侯振江②*

肿瘤生长和转移的基础是新血管的生成，而新血管的生成主要取决于血管生长因子及其抑制因子的调控，其中研究最多、最重要的是血管内皮生长因子(VEGF)及其受体。VEGF是目前发现最重要的促进肿瘤血管形成的因子，可增加血管通透性、促进血管内皮细胞增殖，参与肿瘤生长和淋巴管转移。人体多种实体瘤均有VEGF及其受体的过高表达，其在肿瘤组织和血清中的显著表达促进肿瘤血管的形成，并与预后密切相关。

血管内皮生长因子；胃癌；组织；血清

[First-author’s address] Nan chentun Health Clinics, Cangzhou 061001, China.

1989年Connolly等发现并命名了血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，其为血管生成的主要调控因子，与血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)特异性结合而发挥其生物学作用，并参与肿瘤的发生和发展过程。研究证实，肿瘤的发生、发展和转归在很大程度上取决于新生血管的形成。各种肿瘤细胞均能合成并分泌多种细胞因子，其中VEGF是促进内皮细胞分裂和血管生成的重要因子，其表达水平与肿瘤的血管化程度密切相关[1]。

1 VEGF和VEGFR的生物学特性

VEGF是由两条相同的多肽链通过二硫键交联构成的同源二聚体糖蛋白，其相对分子质量为34～45 kDa。人类VEGF的家族成员有6个，分别为VEGF(即VEGF-A)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子(PIGF)，其中VEGF-A和VEGF-B为可溶性分泌蛋白，是VEGF的常见形式。根据VEGF mRNA的剪接方式和氨基酸数目的不同，VEGF可分为5种形式：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189和VEGF206[2]。VEGF多以游离形式存在，结合型是一种储备形式，当机体需求量增加时，可通过蛋白水解酶的调节作用释放增多，提示VEGF的生物学活性受基因结构和蛋白水解酶的双重调节。VEGF是血管生成的先决条件，通过酪氨酸激酶受体特异性作用于内皮细胞，促进增殖进而分裂、刺激新血管形成、促进血管通透性增加，并维持血管的正常状态和完整性，有利于血浆纤维蛋白外渗，促进血管的形成，VEGF可通过自分泌或旁分泌两条途径发挥作用[3]。VEGFR按其结构和功能主要分为VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)，其中前两种是最重要的受体，在许多肿瘤的血管内皮细胞均高度表达。KDR基因主要分布于血管内皮细胞，与VEGF-A、VEGF-C及VEGF-D等结合，起诱导细胞有丝分裂、增殖和迁移作用，对血管发生和生长起关键作用。正常情况下KDR基因呈低水平表达，能维持血管密度和渗透功能，有利于营养物质的运输。在恶性肿瘤等应激或病理状态可出现明显的高表达[4]。VEGFR-3主要分布于淋巴管内皮细胞，通过与VEGF-C、VEGF-D特异性结合发挥作用，肿瘤细胞表达阳性与淋巴结转移有关。

VEGF及其受体的表达受多因素调节，缺氧是最重要的因素，其次是癌基因、抑癌基因和细胞因子。缺氧可增加VEGF mRNA的稳定性，使VEGFR表达上调，增强VEGF的生物学效应。一旦缺氧得到改善VEGF 的mRNA水平可逆性下调。VEGF对肿瘤的影响机制为[5]：①促进肿瘤血管形成，与VEGF增加血管通透性、促进血管内皮细胞增殖和血管支持物生长有关；②促进肿瘤淋巴管生长，与VEGF-C、VEGF-D及VEGFR-3共同参与肿瘤生长和淋巴管转移有关；③影响肿瘤细胞动力学，与VEGF诱导抗凋亡蛋白Bcl-2的表达及抑制肿瘤细胞凋亡有关；④增强肿瘤细胞放疗的耐受性，与VEGF影响血管的形成、诱导造血干细胞的分化与成熟有关。研究表明，肿瘤血管的形成受多种因子的调控，其中VEGF是目前发现最重要的促进肿瘤血管形成的因子，人类多种实体瘤均有VEGF及其受体的过高表达。

2 VEGF和VEGFR在胃癌中的表达

Maeda等[6]报道，胃癌组织VEGF的阳性率为43.4%(56/129)，主要定位于癌细胞的胞浆和胞膜上，强阳性表达多见于肿瘤浸润前缘，某些内皮细胞呈弱阳性表达，而正常胃黏膜无VEGF表达。用原位杂交技术检测8种胃癌细胞株、30例胃癌组织和正常胃黏膜VEGF mRNA表达，发现所有癌细胞株均表达VEGF mRNA，其水平与分泌入培养基中VEGF的含量密切相关；癌组织中VEGF mRNA表达水平高于正常胃黏膜，进展期高分化胃腺癌的表达水平高于早期高分化胃腺癌。Shida等[7]发现，胃癌组织中VEGF-C mRNA的表达显著高于对照组，表明部分胃癌存在VEGF-C的基因过表达。Ding等[8]报道，62.7%(32/51)的胃癌组织表达VEGF-C，且主要表达于细胞浆。Yonemura等[9]用RT-PCR和免疫组化法对85例原发性胃癌VEGF-C和VEGFR-3的相关性进行研究，发现VEGF-C主要由癌细胞产生，VEGF-C mRNA阳性肿瘤的VEGFR-3阳性淋巴管数量远远超过VEGF-C阴性的肿瘤，并与胃癌淋巴浸润程度明显相关，提示VEGF-C通过激活原发性胃癌间质的VEGFR-3，导致淋巴增生和淋巴管内皮细胞的表达。

3 VEGF和VEGFR与胃癌预后的关系

有关VEGF表达与胃癌侵袭性的相关性研究较多，但结果不尽相同。VEGF表达与胃癌的浸润深度、组织分期和分化类型无关，而与淋巴管和血管的浸润及淋巴结转移显著相关。VEGF表达与胃癌的分型和组织类型有关，而与浸润深度、淋巴结转移、淋巴管和血管浸润无关。但Saito等[10]认为，VEGF表达与胃癌的浸润深度显著相关。陶厚权等[11]用免疫组化技术检测128例胃癌标本中VEGF表达，发现VEGF表达阳性者微血管计数(microvessel count，MVC)明显高于阴性者。VEGF表达程度与肿瘤的浸润性生长、浆膜浸润、淋巴结转移和肝转移明显相关，VEGF阳性者的复发率高于阴性者，且预后差。胃腺癌组织中VEGF和VEGFR的阳性表达可判断胃腺癌的病理分期、转移和预后。Han等[12]发现，VEGF-C在胃癌淋巴结转移组的表达显著高于对照组，32%的胃癌浸润边缘区VEGF-C的表达密度高，因此检测癌旁组织VEGF-C表达可预测胃癌的淋巴结转移。吴生华等[13]报道，VEGF-C的阳性表达与原发性胃癌的TNM分期、淋巴管浸润及淋巴结转移有关；肿瘤较大、TNM分期、淋巴管浸润和淋巴结转移率较高者，CNTN-1的阳性率也较高；VEGFR-3阳性表达与TNM分期及淋巴结转移有关。淋巴管密度(Lymphatic vessel density，LVD)计数与TNM分期晚、淋巴管浸润及淋巴结转移有关，与VEGF-C表达呈正相关。结果表明，VEGF-C、VEGFR-3在胃癌组织中均高表达。VEGF-C表达与LVD计数相关，且两者均与淋巴管浸润和淋巴结转移密切相关。VEGF-C可能通过CNTN-1通路介导淋巴管生成，从而促进胃癌的淋巴管浸润和淋巴结转移。多变量分析显示，VEGF-C是胃癌相对独立的预后因素[14]。

4 血清VEGF水平与胃癌预后的关系

多数恶性肿瘤晚期常伴有VEGF分泌增加，提示血清VEGF水平升高预后较差。Karayiannakis等[15]发现，血清VEGF水平可作为一种新的肿瘤标志物，对肿瘤的诊断和预后判断具有重要的价值。胃癌患者血清VEGF含量显著升高，并与胃癌的TNM分期有关，进展期显著高于早期，浆膜浸润者显著高于非浆膜浸润者，在静脉浸润和肿瘤浸润深度方面有统计学意义。血清VEGF水平与胃癌的复发和化疗效果有关，复发者血清VEGF水平高于进展期，化疗有效者降低无效者增高。但血清VEGF水平与组织学类型和分化程度无关。周海茵等[16]发现，胃癌细胞分化程度低、淋巴结转移、浸润浆膜及穿透浆膜、肿瘤≥5 cm和Ⅲ期、Ⅳ期患者的血清VEGF水平显著升高，提示血清VEGF水平变化可反映胃癌的进展程度。手术前血清VEGF高水平和肿瘤组织中VEGF阳性表达均与肿瘤的转移、分期和预后密切相关。因此，检测血清VEGF不仅可判断肿瘤的分期和预后，且动态监测有助于判断疗效、有无复发和转移。胡敏等[17]报道，胃癌患者血清VEGF水平明显高于正常对照，术后VEGF水平明显低于术前，其水平与胃癌肿瘤大小、浸润深度、淋巴结受累程度密切相关，随临床病理分期的上升，VEGF水平也明显升高，但与组织学分化程度及性别无关。因此，检测患者术前血清VEGF水平对预测胃癌的侵袭和转移具有重要意义。康世荣等[18]报道，胃癌患者术前血清VEGF水平高于对照组，与胃癌组织MVD呈正相关(r=0.875)，血清VEGF水平及癌组织中MVD与胃癌浸润深度、淋巴结转移以及组织学分型有显著性差异，而与性别、年龄无关。研究提示胃癌的血管生成与血清VEGF水平密切相关，其血清VEGF水平可作为评价胃癌疗效、复发、转移及预后的重要指标。王为等[19]报道，88例进展期胃癌患者血清VEGF-D水平明显高于胃溃疡组，与早期胃癌组比较无显著性差异。随胃癌浸润深度的增加，TNM临床分期为T3～T4组明显高于T1～T2组。低分化型癌患者血清VEGF-C水平明显高于高、中分化型癌患者，而与肿瘤位置、组织类型和性别无显著性差异，有淋巴结转移和无淋巴结转移者血清VEGF-D的阳性率间无显著性差异，提示血清高水平的VEGF-D与进展期胃癌的侵袭及组织分化密切相关，而与淋巴结转移无明显相关性。

研究证实，VEGF通过刺激血管内皮细胞增殖和血管通透性增加，促进肿瘤血管的形成，在胃癌的发生、发展和转移中起重要作用。VEGF及其受体在胃癌组织中的表达和血清水平变化与其生物学行为密切相关，检测胃癌组织VEGF及其受体表达和血清VEGF水平，对胃癌的诊断和预后监测有重要价值。利用VEGF抗体及受体拮抗剂阻断肿瘤血供，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制VEGF及肿瘤血管的形成，阻断肿瘤组织的增生和扩散，最终达到治疗的目的，为胃癌抗肿瘤血管生成的基因治疗提供理论依据和发展前景。

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Research on the advances in the studies of VEGF and its receptors in gastric cancer

YANG Li, HOU Jian-zhang, HOU Zhen-jiang

China Medical Equipment,2014,11(4):68-70.

Neovascularization is the basis of tumor growth and metastasis. Angiogenesis depends mainly on the regulation of vascular endothelial growth factor and angiogenesis inhibiting factor. The vascular endothelial growth factor and its receptor are the most important and are studied most. The expression of them increased significantly in gastric cancer tissue and serum.. They promote angiogenesis of tumor. They are closely related to the prognosis of patient. The vascular endothelial growth factor and its receptor in the gastric cancer are reviewed in this article.

Vascular endothelial growth factor; Gastric cancer; Tissue; Serum

1672-8270(2014)04-0068-03

R735.2

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.04.023

杨力,男,(1972- ),本科学历，主治医师。沧州市运河区南陈屯乡卫生院院长，从事全科医学临床与管理工作。

2013-12-03

①沧州市运河区南陈屯乡卫生院 河北 沧州 061001②沧州医学高等专科学校 河北 沧州 061001

*通讯作者：houzhenjiang@sina.com