杜克大学波蒂事件对转化医学研究的启示*

王炳顺

（上海交通大学基础医学院生物统计学教研室，上海 200025）

·科研伦理·

杜克大学波蒂事件对转化医学研究的启示*

王炳顺

（上海交通大学基础医学院生物统计学教研室，上海 200025）

美国杜克大学波蒂事件给复杂疾病的转化研究带来了有益启示：研究诚信基于数据诚信，数据共享之外需要过程透明，要确保医学研究的可重复性应当坚持医学研究的“程序公正”，即研究过程合理性。因此需要对转化医学研究进行系统建设，主要包括研究文化和体系建设，即合作平台建设、考评体系建设、学术道德建设、监查体系建设；研究规范与方法学建设，即加强研究者的教育交流和培训，提升研究者对统计学的认识和统计学技能，搭建平台，满足各研究组统计学技术服务需求。

杜克大学波蒂事件；转化医学；程序公正；生物统计学；学术道德

美国杜克大学波蒂事件引发了一系列学术讨论与反思。［1］美国国家研究院下辖的医学研究所（Institute of Medicine，IOM）专门成立的外部独立审查委员会经过几番调查与听证后，最终公布了《组学转化研究的演变：吸取教训与前行之路》的报告。［2］杜克大学波蒂事件反映的问题并不局限于杜克大学，这给我们开展转化医学研究带来了有益的警示，以下将从医学统计学专业的视角对医学研究相关问题进行探讨。

1 医学研究过程需要“程序公正”

科学求真，而可重复的结果才会真实可信。医学研究面对复杂的生命现象与不确定性，单项研究难免存在误差或错误结论，如何确保生物医学研究的可重复性？结果的真实依赖于过程的透明和公正，如同正义的法官判案，首先“程序公正”才能确保案件判决过程中法律结果的公正性和合理性。同理，科学研究作为公共资源支持的活动，数据共享之外理应尽可能做到过程透明，可称之为研究中的“程序公正”。

研究过程“程序公正”如何实现？除却研究者诚信的道德层面讨论，结合与临床研究者及其他申办者的合作经历，在技术可操作层面，新药研发的相关规范对于独立的学术性医学研究具有广泛的借鉴意义。新药研发主要由企业申办，研发过程需要符合法律法规要求，研究资料获取需要遵循相应规范，比如《药物非临床研究质量管理规范》（Good Laboratory Practice，GLP）、《药物临床试验质量管理规范》（Good clinicalPractice，GCP）。这些规范涵盖了从研究开始的方案设计、组织实施、监查稽查、溯源记录到分析总结和报告，是监管机构对新药研发过程所作的标准化、规范化管理的规定，主要目的是严格控制可能影响研究结果准确性的各种主客观因素、减少误差、确保研究结果的真实性。以GCP来说，由于临床试验规范相对成熟，实际上除了监管机构有这些规范要求，许多医学杂志都要求相应的临床研究必须采取透明化措施，如研究方案预先注册、研究结束后及时报告等内容，强调临床试验要遵循伦理、科学和相关GCP规范，否则不予刊载或发现问题后予以撤稿。下面就以因违反临床试验规范而被《柳叶刀》杂志撤稿的两个案例为切入点，进一步说明医学研究过程需要“程序公正”

1.1 研究对象选择及伦理审查过程不规范

1998年，英国胃肠病学家安德鲁·韦克菲尔德（Andrew Wakefield）及其同事在《柳叶刀》发表了一篇论文，［3］研究对象是12名3～10岁肠胃病患者，韦克菲尔德通过研究认为麻疹、腮腺炎、风疹三联疫苗（MMR疫苗）和肠道疾病及自闭症有关，建议将3种疫苗分开接种，间隔期延长。该研究引起了全球性的公众恐慌，损害了公众对三联疫苗的信心，造成严重后果。后来一些医学杂志报道的流行病学证据表明MMR疫苗的使用与否并不是被诊断为自闭症的儿童数量变化的原因。其实早就有专家在《柳叶刀》评论指出该论文存在样本选择偏倚等方法学缺陷，更混淆了关联和因果关系。2004年3月，《柳叶刀》曾针对该文结果解释内容刊登部分撤稿声明，直至2010年2月《柳叶刀》对此进行了修正，不管该文的发现正确与否，基于利益冲突及许多不实之处，尤其是所声称的该研究通过了当地伦理委员会批准并不属实，因而在论文发表12年后《柳叶刀》终于正式宣布该论文完全撤稿。

1.2 医学研究实施过程不规范

日本昭和大学藤丘医院肾脏科中尾直之医生（Naoyuki Nakao）2003年在《柳叶刀》发表了一项缩写为COOPERATE的随机对照临床试验报告，［4］共有263位非糖尿病肾病患者随机分配到三个组：两个单药组及联合用药组，研究结果支持联合使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与血管紧张素受体阻断剂（ARB）治疗肾脏疾病。研究结果发表后，引起极大关注，文章引用率很高，许多临床医师因此开立处方，以为该循证医学研究结果为ACEI和ARB联合治疗肾病提供了有力证据。2008年，瑞士一个临床流行病学小组在做数据分析时，仔细阅读该文后发现诸多可疑之处：基线数据完美得难以置信，组间比较时参照组不明确，论文中前后数据不吻合，置信区间的估计根本不像标准统计软件的计算结果等等。因而强烈怀疑要么是作者数据处理与统计分析太草率、要么数据背后存在更大的学术不端问题。［5］《柳叶刀》杂志发表这篇强烈质疑的读者来信后，有关部门进行了调查。经过调查后得出了如下结论：①未曾得到医院的伦理委员会批准；②患者入组之前未曾取得其的书面知情同意；③不能证明有统计学家参加了此项研究；④试验并非宣称的双盲研究，因为研究者本人知道处理分组情况；⑤核对抽查的病历记录，不能证实研究数据的真实性。实际上，该论文发表不久之后就有肾脏病专家及统计学家来信对该研究提出了质疑。鉴于瑞士小组的强烈质询及医院现场核查结果，2009年10月《柳叶刀》发表了这篇论文的撤稿声明。

以上两篇临床试验论文的作者都涉嫌学术不端，当事情难辨真假时，比对“程序公正”的规范要求就成了暴露其“庐山真面目”的试金石。应当承认，医学研究过程的规范化即“程序公正”还有很长的路要走，转化医学研究的系统建设仍需进一步完善。

2 转化医学研究的系统建设

杜克大学波蒂事件发生后，针对美国生物医学研究现状，有两位学术期刊主编在评论中指出现代科学出现了系统性失调症状，［6］认为当前的激励机制阻碍了合作，鼓励了错误的科学实践。他们呼吁是时候对现代科学进行结构性改革了，应当转变现行高度竞争的科研文化，重视哲学伦理与人文精神的培养，加强概率论和统计学培训。目前我国各院校机构纷纷成立转化医学中心，转化医学研究蓬勃发展，理应在起点上就要考虑转化医学研究的系统建设。

2.1 研究文化和体系建设

没有一个健康的研究体系和研究文化土壤就难有丰收时节的累累硕果。如今科学研究更多的是一种有组织的集体参与的活动，科技政策作为一种制度设计，其中的评价体系起着非常重要的调控引导作用。2012年9月中共中央、国务院印发了《关于深化科技体制改革加快国家创新体系建设的意见》。［7］《意见》在评价体系方面提出，“在完善人才评价方面，改变过去评价与奖励、经费、论文简单挂钩的做法，根据不同类型科技活动特点，制定评价标准和方法”。此外，生物医学研究具有自身特点，传统的研究体系在新的转化医学战略形势下已显得力不从心，因此，需要改变以往研究课题组单一学科或有限合作的模式，认可不同专业科学家及技术支撑部门的实际贡献，强调跨学科交叉性的通力合作才能攻坚克难。

2.1.1 合作平台建设。

以竞争为主导理念的各种评价影响了大学、研究机构和研究者个人的行为。竞争性的研究氛围导致缺乏真正的跨学科团队合作与共享精神，因此，需要加大投入、搭建平台，改变分散、低效、封闭的现状，经由不同专业训练背景的科学家聚集在一起，创造相互讨论和相互合作的机会，充分发挥不同领域和多个层面的优势。真正与创新转化发生必然联系的是有创新性的人才和跨学科人才之间的长期互动和深度合作，学科相互整合和跨学科的研究才会使研究成果易于转化。2.1.2 考评体系建设。

如同《意见》提出，“在完善人才评价方面，……，根据不同类型科技活动特点，制定评价标准和方法”。在跨领域、多学科的协作中，不同专业人员作用和实际贡献不同，成果分享与排名各异。业绩考评时需要区分不同专业制定相应评价标准，确保不同学科长久合作的积极性。管理与评价方式不能只图省事轻便而乐于“一刀切”，而应具体问题具体分析。

2.1.3 学术道德建设。

学者的良知和使命需要自觉坚持学术操守，诚实守信。科学研究是长年累月埋头苦干的工作，唯有真诚敬畏、踏实肯干，注重科技创新质量和实际贡献，学界整体才会取得稳步的进展。当然，学术不端与疏忽差错、主观动机问题与方法学错误应区别对待。

2.1.4 监查体系建设。

杜克大学波蒂事件表明，基于目前的研究体系尚不能确保科研诚信。科学研究是人类探索未知并力图变未知为已知的螺旋上升过程，其间充满了陷阱、悬念和不确定性。面对医学难题，探寻本质规律，既要鼓励创新也要宽容失败，但不能宽容学术不端。这需要协调好个人专利、部门利益及商业方面的利益冲突，建立责任追究系统，建立独立的伦理委员会、独立的数据监查委员会及独立的QA或QC体系等。

2.2 研究规范与方法学建设

杜克大学波蒂事件反映出没有“程序公正”的规范研究过程可能会产生没有意义的结果，也可能埋没具有临床应用价值的潜在成果。同时提醒我们：没有受过大数据分析培训的研究人员，在海量数据面前极其容易犯错误。如今，随着技术的进步，大数据越来越普遍，越来越多的高校开始巨额投入高性能计算中心；转化医学的兴起对生物样本资源的需求与日俱增，许多机构正耗资巨大建设高质量、高标准的大规模生物样本库；与此同时，需要加大方法学建设投入，尤其是对统计学的研究与支持。

2.2.1 加强教育，提升研究者对统计学的认识。

许多医学研究者曾在上学期间选修过相关统计学课程，然而只是一知半解，最后只记住了用P值来解释单项医学研究结果。每当研究数据出来后，研究者想尽办法使“P＜0.05”，即通常说的阳性结果。历史经验和教训告诉我们：科学研究需要大胆假设，更需要小心求证。医学研究中的事实证据除了P值，更重要的是相关效应值准确度和精度。研究中随机误差需要认真考虑，更需要先设法消除疏忽差错及减免系统误差，如实描述效应大小。学习统计学可以帮助研究者从设计开始就设想如何去有效收集数据、如何从数据中提取信息、如何处理不确定性并做出风险最小化的决策，恰当运用统计学原理可以提高科学研究活动的价值。2.2.2 加强交流，改善研究者对统计学家的印象。

既然生物统计学能为生物医学研究提供服务，双方就需要密切交流、深度合作。某种意义上生物统计学的发展捆绑在生物医学的进展基础上，统计学家自身需要虚心学习相关专业的知识，通过相互交流和协作解决医学问题来提升统计学的应用价值。虽然越来越多的研究者认可统计学家的作用，但仍有研究者认为统计学家太死板，只会挑刺，对于无甚紧要的事情斤斤计较。当一个研究者在确信自己的理论时，会在“先入为主”观念的诱惑下去刻意搜寻数据或歪曲事实以便拟合自己的理论。而统计学家天生就是怀疑论者，作为独立把关者的统计学专业人员在探究过程和验证过程中更容易保持中立的地位、超然的态度，对于重大项目的实施，可能遵照前文提及的程序公正原则，研究者尽可能做到“没有利益牵连”、“没有个人偏见”。假若条件允许，可以实行独立统计报告制度，通过减少利益冲突及主观因素的影响，确保研究结果真实可信。

2.2.3 加强培训，提升研究者的统计学技能。

统计思维总有一天会像读与写一样成为一个有效率公民的必备能力。［8］每位研究参与者都应了解掌握规范科学研究方法，包括统计学基本技能：掌握统计学基本原理、解决问题的思路和方法。当然，统计学不是纯数学方式的演绎推理，就像医学既是科学也是艺术，统计学的实际运用也是门艺术。研究者的统计基本技能不足以应对面临的研究问题时，可以咨询求助统计学专业人员。当然，统计学专业人员自身作为研究者角色也需要持续进修：面对医学新问题提供满足实际需要的高效研究设计与分析方法等解决方案；如同贯彻GLP/GCP，统计学专业人员需要执行好GSP统计学规范（Good Statistical Practice，GSP），例如在验证性/确证性研究过程中通过事先制定统计分析计划（Statistical Analysis Plan，SAP）来避免“数据打捞”导致的假阳性问题。

2.2.4 搭建平台，满足各研究组统计学技术服务需求。

一些机构和大学，如安德森癌症研究中心和范德堡大学等，以生物统计学为核心成立了独立的定量科学研究中心。独立平台的搭建将有力保障生物医学研究的高效顺利开展。若需要，转化医学研究重大项目组最好以尽职尽责的合作研究身份（Co-Principal Investigator，Co-PI）配备专业统计学人员。其中，不同研究项目要考虑统计学的专业细分：如擅长生物信息学分析的生物统计学家、擅长临床试验的试验统计学家、擅长人群观察性研究的卫生统计学家等等。

(致谢：本文受益于和诸位教授的交流：美国斯坦福大学陆盈教授(Dr.Ying Lu)、范德堡大学石瑜教授(Dr. Yu Shyr)、中国科学院上海药物研究所宫丽崑研究员及本教研室前辈苏炳华教授；同时，本文成文过程中得到医学统计前辈金丕焕教授的仔细批阅，也得到另外许多专家的评阅与建议；在赴美国FDA/NCTR生物信息与生物统计部高访期间得到该部门主任童伟达博士(Dr.Weida Tong)的指导。特此一并致谢。本文所陈述的观点并不代表其他个人与机构的立场，所有可能的表述不当由作者文责自负。)

［1］ Kaiser J.Clinicalmedicine.Biomarker tests need closer scrutiny，IOM concludes［J］.Science，2012，335(6076)：1554.

［2］ IOM(Institute of Medicine).Evolution of Translational Omics：Lessons Learned and the Path Forward［M］.Washington，DC：The National Academies Press，2012.

［3］ Wakefield AJ，Murch SH，Anthony A，Linnell，Casson DM，Malik M，et al.Ileal lymphoid nodular hyperplasia，non-specific colitis，and pervasive developmental disorder in children［J］.Lancet，1998，351：637-641.

［4］ Nakao N，Yoshimura A，Morita H，et al.Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease(COOPERATE)：a randomised controlled trial［J］.Lancet，2003，361：117-124.

［5］ Kunz R，Wolbers M，Glass T，et al.The COOPERATE trial：a letter of concern［J］.Lancet，2008，371(9624)：1575-1576.

［6］ Casadevall A，Fang FC.Reforming science：methodological and cultural reforms［J］.Infect Immun. 2012，80(3)：891-896.

［7］ 中共中央、国务院印发《关于深化科技体制改革加快国家创新体系建设的意见》［EB/OL］. 2012，http：//www.gov.cn/jrzg/2012-09/23/ content-2231413.htm，2013-02-16.

［8］ 〔美〕C.R.Rao.统计与真理——怎样运用偶然性［M］.北京：科学出版社，2004.

〔修回日期2013-10-25〕

〔编 辑 王 耀〕

Enlightenments of Potti Case at Duke University on Translational M edicine Research

WANC Bing-shun
（Department of Biostatistics，School of Basic Medicine of Shanghai Jiaotong University，Shanghai200025，China）

The Potti Case at Duke University has beneficial enlightenments for the translationalmedicine research，including：research honesty is based on authentic data，procedure needs to be clear，sticking to＂Procedural Justice＂namely the rationality of the research in order to ensure the reproducibility.Thus the translationalmedicine research needs system construction，mainly includes the culture and system construction，namely the cooperation platform construction，evaluation system，academic morality construction，monitoring system and methodology construction，that is，to strengthen the education exchange and training，improve the researchers understanding of statistics and statistical skills，build platform，meet the statistical technical demands of the research teams.

Potti Case at Duke University；Translational Medicine；Procedural Justice；Biostatistics；Academic Ethics

R-052

A

1001-8565（2014）01-0084-04

2013-03-04〕

* 本文受上海交通大学医学院“085”工程及“985”工程三期研究生课程体系建设项目；上海交通大学王宽诚医学奖励基金；国家重大科技专项（2012ZX0930100-006）支持