药物洗脱支架的研究进展

侯小丽 张家梁 郑州澍青医学高等专科学校 （郑州 450064）

0.引言

近年来，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）已成为冠心病介入治疗的首选方法。但其存在的远期再狭窄问题一直困扰着全球的心脏病介入医生。药物洗脱支架（drug eluting stent, DES）的应用成为冠心病PCI 治疗的新的里程碑，使冠心病患者PCI 后的再狭窄率明显降低，得到了冠心病患者的肯定，展示了其令人鼓舞的前景[1]。本文对DES 的背景、机制、临床应用、类型和存在的问题等做一综述，旨在为其临床使用提供依据。

1.DES 的定义

药物洗脱支架，又称药物释放支架，是通过包被于金属表面的聚合物携带药物，在支架置入血管内病变部位后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制地是28 释放至心血管壁组织而发挥生物学效应[2]。药物洗脱支架既可防止支架置术后早期血管弹性回缩和远期负性重构所致再狭窄，又可降低术后平滑肌细胞增殖，新生内膜过度增生而导致的再狭窄。

2.DES 出现的背景

1977 年9 月，Gruentzig 进 行了世界上第1 例经皮冠状动脉腔内成形术（per-cutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA），开创了介入心脏病学的新纪元。在此后的近30 年，以PTCA 为基础的PCI 技术主要经过了单纯球囊扩张术、冠状动脉支架术和DES 的临床应用3 个发展阶段。PCI 虽然有一定的临床效果，但存在着一些尚待解决的问题，如中远期靶血管再狭窄、支架置入术后再狭窄的发生率较高。针对这些问题进行了很多研究，其中DES 是研究的热点[3]。

3.DES 的制作

制作药物洗脱支架的主要方法是利用甲基烯酸树脂或该树脂与乙烯的共聚物（CO-polymer）作为基质涂层，药物与多聚物混合，支架浸泡在混合物内，经过一段时间后取出干燥。一般涂层厚度约5～10μm，重量为500μg，药物与多聚物基质比例为3:7。有些支架（如Cypher 支架）在药物/基质表面涂层了一些不含治疗药物的纯多聚物保护层，使药物释放时间进一步延长[4]。

4.传统药物洗脱支架的研究现状

4.1 雷帕霉素洗脱支架（sirolmius-eluting stents, SES）

Sirolimus 又叫Rapamycin，是一种天然的具有免疫效果的大环内酯类抗生素，具有很强的免疫抑制作用和抗炎作用[5]。研究表明雷帕霉素具有强烈抑制平滑肌细胞增殖和迁移的作用。SES是第一个应用于临床的药物洗脱支架。由Cordis, Johnson 公司研制，商品名称Cypher。

4.2 紫杉醇洗脱支架（pacl-itaxel-eluting stents, PES）

紫杉醇是一种衍生的二萜类化合物，可有效地抑制细胞的分裂、增殖、迁移、细胞间转运和跨膜信号传导，是一种强有力的抗肿瘤药物，已被美国FDA 批准用于治疗卵巢瘤[6]。目前临床上广泛应用的紫三醇聚合物洗脱支架是由Boston Scientific 公司研制并上市的，商品名Taxus。

5.其他DES

5.1 雷帕霉素衍生物支架

Zotarolmi us 是雷帕霉素的衍生物，由Metronic 公司研制的Endeavor 药物洗脱支架具有较强的亲脂性，易进入组织（血管壁）中，抑制新生内膜过度增生，从而抑制血管内再狭窄的发生。

Everolmi us 是雷帕霉素的另一衍生物，同样可以抑制内膜增生，由Biosensors 公司研制的Everolmi us 药物洗脱支架中所使用的聚合物为生物可吸收性聚合物。研究表明，这种DES 与裸金属支架相比可显著减少晚期管腔丧失，并初步证明了其安全性和有效性。

5.2 肝素涂层支架

肝素涂层支架是在金属支架表面涂以数层聚合物，最外层多聚物上共价结合肝素分子片段，而肝素分子片段的另一端伸入血流，保留抗凝血酶活性。基于肝素支架相对低廉的价格及良好的抗栓效果，如果能通过剂型和制作技术的改进来增强其防治再狭窄的作用，临床应用前景较好。

5.3 17-β 雌二醇支架

17-β 雌二醇具有广泛的生理功能，在抑制平滑肌细胞增殖的同时，还具有保护内皮的功能，可以促进介入治疗后动脉损伤部位的内皮化，有利于防止局部血栓的形成和血管内再狭窄的发生。雌激素洗脱支架将成为治疗冠心病的一种新手段。

5.4 生物可降解支架

生物可降解支架在降解过程中不产生炎症反应和有毒物质。目前含可降解涂层的支架已开始使用，由吉威公司研制的Excel 支架使用生物可吸收聚合物涂层和雷帕霉素，已在我国批准使用。Duke 和Igaki-Tamai 的生物可降解支架由一种特殊的多聚乳酸构成，可以结合有效活性药物。Igaki-Tamai 支架已经成功涂层了曲尼司特，该药物可以抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖。另一种有前景的生物可降解支架是由镁合金制造的，目前正在临床研究中。

5.5 内皮祖细胞捕获支架

随着内皮祖细胞（endothelial progenitor cells, EPCs）研究的进展，通过动员外周血EPCs 到血管局部并修复损伤内皮成为抗再狭窄的新策略之一。具有EPCs 捕获功能的支架上的CD34+抗体可以吸附血液循环中的EPCs，并使其分化为成熟的内皮细胞而加速局部的内皮化，最终抑制再狭窄。EPCs 捕获支架结合了干细胞和生物工程技术，从独特的角度防治再狭窄的发生，将是继药物支架后冠心病防治的一项重要进展，将成为融合了先进的生物工程技术的功能化支架[7]。

6.DES 存在的问题

6.1 长期疗效

DES 的初步临床应用的确取得了卓越效果，术后再狭窄的发生率较裸支架减少了60%以上，在非选择性冠状动脉狭窄患者的治疗中，术后再狭窄率降至10%以下。但目前绝大多数的报道为1 年内的临床随访结果，因此，对于DES 治疗血管狭窄性疾病的评价尚为时过早。雷帕霉素与紫杉醇都是通过抑制平滑肌细胞增殖而发挥作用的药物，同时它们也阻止了损伤血管内皮的修复。因此，DES 是真正降低了再狭窄的发生率，还是推迟了再狭窄的发生时间，尚需经过2 年以上的大规模临床研究加以甄别。

6.2 支架血栓

DES 置入后晚发血栓形成是近年来引起关注的另一热点，近年来报道了许多晚发支架血栓的病例，这些病例可在1 年甚至2 年之后发生支架血栓，导致患者发生心肌梗死或猝死。病理研究发现，DES 置入后内皮化延迟或内皮化不完全是导致晚发血栓的原因。目前指南推荐DES 置入后氯吡格雷与阿司匹林双重抗血小板治疗至少维持6 个月，若无不良反应且条件允许，建议长时间服用。

6.3 成本效益

SES 或PES 的价格约为金属裸支架的4～5倍，如此昂贵的费用对患者、社会而言均是一个巨大的经济负担。一个准确可靠的药物洗脱支架的成本效益分析，依然取决于药物洗脱支架的长期疗效。

7.DES 的研发

DES 的出现是冠心病患者介入治疗的新的里程碑，具有重要的临床应用价值。虽然药物洗脱支架的临床结果令人鼓舞，但是随着循证医学证据的出现，我们应该清楚地看到DES 自身的局限性，药物洗脱支架仍然是一个新兴事物，一些相关问题还未解决。有关远期并发症、远期存活率和病死率还有待进一步的试验和观察。因此，在药物支架领域我们还有很多事情可做，未来DES开发过程中需要解决的问题主要集中在药物的筛选、支架表面涂层基质材料和支架材料3 个方面，针对不同患者开发不同支架将是一个大有可为的方向。相信随着生物医学的不断发展和支架制作工艺的不断创新，药物洗脱支架的产品将更加丰富，以满足患者的需要。DES 将会更好地改善患者的预后，必将为造福人类作出更大的贡献。

[1] Beijk MA, Piek JJ. XIENCE V everolimus -eluting coronary stent system: a novel second generation drug-eluting stent [J]. Expert Rev Med Devices, 2007, 4 (1): 11-21.

[2] MullerDWM. 涂层支架及局部药物释放预防再狭窄. 胡大一译. 介入心脏病学[M]. 第4 版. 北京: 人民卫生出版社, 2005. 702-708.

[3] Gershlick A, Kandzari DE, Leon MB, et a.l Zotarolimus- eluting stents in patients with native coronary artery disease: clinical and angiographic outcomes in 1, 317 patients [ J]. Am J Cardio,l 2007, 100 (8): 45-55.

[4] Ribichini F, Tomai F, Paloscia L, et a.l Steroid-Eluting Stents in Patients with Acute Coronary Syndromes. The DESIRE: Dexamethasone Eluting Stent Italian Registry [J]. Heart, 2007, 93 (5): 598-600.

[5] 李大主, SharmaR, 曾秋棠, 等. 雷帕霉素对人树突状细胞功能的影响[J]. 中国介入心脏病杂志, 2004, 12(4): 244-245.

[6] Roiron C, Sanchez P, Bouzamondo A, et a.l Drug eluting stents: an updatedmeta - analysis of randomized controlled trials [J]. Heart, 2006, 92 (5): 641-649.

[7] Costa RA, Lansky AJ, Abizaid A, et a.l Angiographic results of the first human experience with the biolimus A9 drug- eluting stent for De Novo coronary lesions [J]. Am J Cardio, l 2006, 98 (4): 443-446.