慢性心力衰竭能量代谢重构与治疗进展

张军芳 王 磊 魏 聪 王宏涛 常丽萍

(河北医科大学附属以岭医院，河北 石家庄 050091)

随着社会老龄化与现代医疗技术的进步，慢性心力衰竭的发病率与死亡率均呈逐年上升的趋势，包括心力衰竭、冠心病等在内的心血管疾病已在世界范围内造成1 200万人死亡〔1〕。我国高血压、冠心病发病人数逐年增多，成为潜在的心衰高危人群，使得心衰防治工作形势更加严峻〔2〕。

心衰的认识和治疗从早期的心肾模式，以强心利尿为主，到血流动力学障碍，再到90年代的心室重构、神经体液学说，其治疗思路和模式已取得长足进展〔3〕，目前普遍认为心室重构是心力衰竭发生发展的核心基础，并涉及血流动力学、神经激素、遗传因素、能量代谢等多种病理因素共同参与的复杂发展过程，其中能量代谢在心力衰竭发生发展中的重要地位日益受到重视。心脏作为机体内耗能最大的器官，大量持续的能量供应是其自身需求与维持泵血功能正常的保证。本文就慢性心力衰竭能量代谢重构以及相关药物治疗进展作一综述。

1 代谢重构概念的提出

早在1939年Hertmann与Decherd就提出心衰能量缺乏的病理机制，但当时未受重视。心衰作为心血管疾病的终末阶段，严重危害着人们的身心健康，其防治是临床面临一大问题。近年来研究证实增加能量消耗的药物如正性肌力药物会增加心衰的病死率，而血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、β受体阻断剂等减少能量消耗的药物则可改善心衰患者的预后〔4〕，从这方面来说心力衰竭是心肌能量供应不足或代谢失衡，导致心脏结构和功能受损一种的超负荷心肌损害，因此衰竭的心脏被喻为“没有燃料的引擎”〔5〕。2004年由Van Bilsen提出“代谢重构”概念，即衰竭心脏能量代谢途径改变，导致心脏结构与功能的异常改变〔6〕，心肌能量代谢成为当前心力衰竭研究的一大热点，优化或改善能量代谢将成为心力衰竭的治疗一项新策略〔7〕。

2 正常状态下心肌能量代谢

2.1心肌中能量物质 心肌正常的能量代谢是维持心脏内环境稳定和心脏舒缩功能的物质基础。三磷酸腺苷(ATP)是一种不稳定的高能化合物，是生物体内最直接的能量来源，通过水解释放能量。人体心脏24 h所消耗的ATP为心脏自身重量的100倍，作为机体最大的耗能器官，心肌细胞需不断合成ATP以满足心脏做功需要〔8〕。ATP主要来自于有氧呼吸，但在剧烈运动或病理情况下，由于氧气供应等受限，有氧呼吸提供的ATP数量明显减少，不能满足机体需要，此时磷酸肌酸的高能磷酸键断裂释放能量以合成ATP。磷酸肌酸是一种暂时贮存高能磷酸基的化合物，可贮存供短期活动用的、足够的磷酸基团，其组织中含量是ATP的3～4倍。磷酸肌酸在肌酸激酶的催化下快速将磷酸基转移给ADP分子以合成ATP，从而恢复正常的ATP高水平。研究表明心力衰竭患者心肌PCr降低，能量储备指数PCr/ATP比值降低并与心衰的严重程度密切相关〔9〕。

2.2能量的生成与利用 正常人心脏供能的60%～90%来自脂肪酸氧化，其余大部分来自葡萄糖氧化，少量由酮体、氨基酸等提供。心肌能量的生成和利用主要有3个步骤：(1)能量底物的运送，如食物经分解，将获取的脂肪酸、葡萄糖等运送到心肌细胞，经分解后分别生成脂酰辅酶A、丙酮酸由相应的转运蛋白协助进入线粒体。(2)氧化磷酸化，线粒体是能量代谢的主要场所，进入线粒体的能量底物形成乙酰CoA，线粒体呼吸链系统通过三羧酸循环使ADP磷酸化生成ATP。(3)ATP转移和利用，肌酸激酶穿梭系统将ATP从线粒体转移到心肌纤维肌丝中，以提供心肌纤维收缩所需能量〔10〕。

3 衰竭心脏能量代谢重构

3.1能量底物利用的转变 冠脉血流是心肌供氧的主要来源，心肌微血管因素，微循环功能正常与否直接影响到局部组织的功能状态〔11〕。此外心肌的氧和营养物质供应不足以及心肌代谢的能量释放或贮存发生障碍时，都可引起心肌能量供应不足，成为心脏收缩功能减弱的原因。如缺氧、严重贫血、冠心病、心室重构引发的心肌缺血以及各种引起血流异常、心肌微循环障碍的疾病均可导致心肌血氧供应不足。例如糖、脂肪和蛋白质中间代谢的三羧酸循环，氧化还原酶系统、电子传递及氧化磷酸化发生障碍，都会使心肌能量供需失衡。作为心肌能量的来源，脂肪酸氧化与葡萄糖氧化相比，产生等量的ATP耗氧量要比葡萄糖氧化多10%。临床和基础实验证实不同原因引起的心肌肥厚或扩张型心肌病，都存在心肌脂肪酸摄取不均和利用减少〔12〕，代谢途径向“胚胎型”演变。

3.1.1脂肪酸代谢 有研究表明在心衰早期，脂肪酸的氧化代谢率保持正常或轻微增加，而在晚期或终末期心衰时脂肪酸的氧化代谢显著下调。肉碱脂酰转移酶I(CPT-I)作用是将肉碱与长链脂酰CoA结合形成脂酞肉碱以穿过线粒体外膜，心衰时心肌细胞线粒体损伤使位于线粒体外膜的CPT-I表达下调，导致线粒体脂肪酸摄取障碍。同时由于各种致病因素引起氧含量降低，心肌组织底物氧化方式改变，重度心衰时游离脂肪酸(FFA)的利用明显减少〔13〕，心肌细胞有氧代谢效率降低，因而脂质沉积产生“心肌毒性”，加重了能量代谢障碍〔14〕。

3.1.2葡萄糖代谢 大多研究认为衰竭心脏能量代谢呈“胚胎型”再演，心衰早期葡萄糖氧化代偿性增加以补充心肌能量不足，而重度心衰时血氧严重缺乏可发生胰岛素抵抗〔15〕，使葡萄糖有氧氧化减少〔16〕、供能方式向糖酵解转变，也有研究表明糖氧化无明显改变，对此存在的争议可能与心衰阶段或严重程度有关。由糖酵解产生的丙酮酸在缺氧状态下还原为乳酸，乳酸的产生进一步加重心力衰竭。

心肌肥厚和心衰时与糖酵解有关的己糖激酶和乳酸脱氢酶的活性、分布发生变化，表明葡萄糖代谢的改变可能与基因表达的变化有关。此外，葡萄糖是一种极性分子，需要细胞膜上的跨膜糖蛋白-葡萄糖转运蛋白(GLUT)介导以易化扩散的方式在细胞内外相互转运。近年研究发现肥厚及衰竭心脏GLUT1、GLUT4、丙酮酸脱氢酶(PDH)等代谢酶均受抑制，但也有研究者并未发现GLUT1表达改变或增加〔17〕。

3.2线粒体损伤与氧化磷酸化 线粒体是能量代谢的主要场所，正常成年人心肌所需能量90%由线粒体有氧氧化提供，在心衰的发生发展过程中，线粒体的功能障碍是心肌代谢紊乱的核心。衰竭心脏由于缺血缺氧、中间代谢产物堆积等导致线粒体受损，氧化磷酸化效率明显减低。线粒体内膜存在内负外正的跨膜电位差，膜电位降低使氧化磷酸化脱藕联、ATP衰竭以及氧自由基增多，从而诱发心肌细胞进入不可逆的凋亡过程〔18〕。Chance 等曾根据线粒体氧利用的情况将呼吸功能分为 5态，Ⅲ态和Ⅳ态耗氧量的比值称为呼吸控制比(respiratory control ratio，RCR)。RCR 越高，说明电子传递速度和 ADP 的磷酸化藕联程度越高，产生 ATP 的效率越高。Sordahl LA曾报道肥厚心肌的线粒体RCR 水平正常，而在心衰发生后，心肌线粒体的 RCR 出现下降，RCR降低是心衰过程中的一种重要的病理机制。UCP2是位于线粒体内膜上的蛋白质，作用是降低线粒体膜电位，使氧化过程与磷酸化脱偶联，导致ATP生成减少而以热量形式释放出体外〔19〕。另外，线粒体含大量可复制的DNA和呼吸链蛋白，衰竭心脏的线粒体DNA突变率明显升高〔20〕，线粒体在心肌细胞上分布最多，心衰加重心肌细胞凋亡与自噬，导致线粒体数量减少也是产能降低的原因。

3.3调节能量代谢的信号因子 腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是细胞的能量变化感受器，各种引起心肌组织缺血缺氧或使心肌压力负荷或容量负荷增加的因素均可导致心肌能量需求增加，当ATP水平下降、磷酸肌酸减少时，心肌组织中能量负荷降低以及AMP/ATP比例增加可活化AMPK，AMPK迅速激活、参与细胞的能量调节〔21〕。李良刚证实AMPK介导的信号通路能调节GLUT4的基因表达，增加其转位以促进葡萄糖的摄取〔22〕。AMPK还可通过促进内皮细胞对FFA的氧化，拮抗FFA造成的内皮细胞脂毒性〔23〕，保护血管内皮细胞。

过氧化物酶体增生物激活受体(PPARs)是脂质代谢的转录因子，有PPARα、PPARβ/δ、PPARγ三种亚型，在代谢重构中起重要的中枢作用，存在于心肌组织的PPARα可上调参与脂肪酸摄取和代谢的相关蛋白。衰竭心脏PPARα表达水平降低〔24〕脂肪酸氧化利用减少。

PPARγ辅助激活因子(PGC-1α)在心肌组织大量表达，可激活多种与氧化磷酸化有关基因，如PPARα、核呼吸因子(NRFs)等，调节线粒体氧化磷酸化代谢功能。PGC-lα作用于NRFs和控制线粒体新生的转录蛋白，因此PGC-1可以保持FA氧化能力和线粒体新生的平衡，促进心脏PGC-1α的表达可以减轻大鼠的心衰程度〔25〕。

4 心力衰竭代谢治疗药物

治疗心衰的代谢类药物主要原理是促进心肌糖代谢，减少了心肌细胞对脂肪酸的摄取与氧化，并降低了循环脂肪酸水平，使心肌细胞对氧的需求相对减少，并减轻氢离子及自由基的积聚，达到改善心肌能量代谢、缓解心衰进程的目的。

4.1脂肪酸氧化抑制剂 这类药物抑制脂肪酸摄取与氧化，如曲美他嗪临床多用于心肌缺血及心力衰竭，通过阻断脂肪酸氧化，活化PDH进而间接促进葡萄糖代谢以提高ATP合成效率〔26，27〕。派克昔林通过直接作用于CPT-I抑制线粒体对脂肪酸的摄取，提高PCr/ATP比值促进心肌能量代谢改善左心功能〔28〕。

4.2促进葡萄糖氧化的药物 双氯乙酸可激活磷酸戊糖途径直接促进糖代谢，减少氧化应激对心肌细胞的损伤，改善心衰大鼠心功能〔29〕。雷诺嗪和三甲氧苄嗪等药物能够刺激葡萄糖的利用，改善心衰模型的心脏功能〔30〕，并且雷诺嗪还可防止缺血心肌细胞线粒体电子传递中的无效能量消耗。

4.3脂肪酸氧化促进剂 研究表明左旋卡尼汀以载体形式将脂肪酸从线粒体膜外转运到膜内进行β氧化，将无氧糖酵解转为FA氧化为主，减少游离FA，纠正高血压肥厚心肌的能量代谢紊乱，促进脂肪酸的摄取和氧化〔31〕。

4.4其他药物 直接补充能量物质磷酸肌酸或辅酶Q10，可促进ATP合成、提高心肌收缩力。磷酸肌酸是心肌代谢能量储存的主要形式，以及增强呼吸链氧化磷酸化功能；辅酶Q10是线粒体呼吸链中电子传递的载体，在线粒体氧化磷酸化中发挥重要作用。降脂类药物，如以贝特类为代表的PPARα激动剂、小G蛋白(sGp)如阿托伐他汀等〔32，33〕，以及PPARγ激动剂如罗格列酮均可降低血游离脂肪酸浓度，降低调控胰岛素反应基因转录，并增加葡萄糖代谢产能。另外L-谷氨酸通过调节糖原代谢减轻缺血心肌梗死面积改善左心功能〔34〕。

综上所述，心力衰竭是由于血氧缺乏引发的能量供应不足或糖脂代谢失衡，以线粒体结构功能损伤为核心，导致心脏结构和功能受损的一种超负荷心肌病。代谢疗法是心衰治疗的一种颇有前景的新方法，在缺血性心血管疾病和心力衰竭等难治性疾病的治疗中表现出巨大的潜力，但目前代谢疗法还处于起步阶段，代谢重构的机制尚需深入研究，代谢药物的疗效与应用还需进一步探索。

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