益赛普联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的作用机制

张 磊

(东营市胜利油田中心医院风湿免疫科，山东 东营 257034)

类风湿关节炎(RA)属于临床常见疾病，表现为关节滑膜炎，属于系统性自身免疫性疾病，可引起进行性、持续性的滑膜炎症，导致骨关节的畸形。临床治疗提倡尽早采用慢性抗风湿药物联合治疗〔1〕。 益赛普为一种肿瘤坏死因子(TNF)受体-抗体融合蛋白，治疗RA具有显著的效果〔2〕。甲氨蝶呤为临床上治疗RA最常见的药物之一，取得了良好的治疗效果。有学者报道，益赛普联合甲氨蝶呤治疗RA具有起效快、疗效明显、副作用少的特点〔3〕，但其作用机制少见报道。本研究通过探讨益赛普联合甲氨蝶呤治疗RA前后血清白细胞介素(IL)-1、环氧合酶(COX)-2、TNF-α、IL-4和IL-10水平变化，探讨其作用机制。

1 材料与方法

1.1研究对象 选取2012～2013年来我院风湿科门诊就诊的RA患者46例，其中男17例，女29例，年龄25～60岁，诊断满足美国风湿病学会于1987年修正的RA诊断标准〔4〕。排除对药物具有过敏体质的患者；精神异常者；内脏器官有严重疾病的患者；无消化道溃疡、血液系统、内分泌系统的病变。另抽取30例到我院进行献血的健康人群作为正常组。所有研究对象均签署我院知情同意书。

1.2治疗方法 治疗组RA患者口服甲氨蝶呤10 mg/次，1次/w，同时皮下注射益赛普，25 mg/次，2次/w，连续治疗12 w。

1.3指标观察 采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测治疗前后RA患者血清中的IL-1β、COX-2、TNF-α、IL-4和IL-10的变化，实验步骤依照试剂盒说明书进行。正常组按照上述步骤进行检测。

2 结 果

与正常组相比，RA患者治疗前血清中的IL-1β、COX-2和TNF-α的水平显著上升(6.36±0.86 vs 11.23±1.17，11.32±2.35 vs 27.65±1.76，7.66±0.93 vs 76.1±5.37)；血清IL-4，IL-10的水平与正常组相比无差异(30.11±1.67 vs 28.78±2.51，48.35±2.62 vs 47.21±2.83)。与治疗前相比，治疗后RA患者血清中的IL-1β、COX-2、TNF-α、IL-4和IL-10的值分别为6.85±0.78，17.25±2.33，9.61±1.02，46.45±1.08，71.25±1.76，其中IL-1β、COX-2和TNF-α水平治疗后显著下降，IL-4和IL-10水平显著上升(P<0.05)。

3 讨 论

RA作为自身免疫性疾病，其发病机制到目前为止尚未完全明确，有相关报道指出，单核细胞、淋巴细胞等分泌的细胞因子在RA滑膜组织中大量浸润，细胞因子在促进RA形成过程中起着关键的作用。

IL-1和TNF-α作为引起RA的关键因子，为促进RA形成的病理因素〔5〕。有报道指出，正常的关节滑膜液中含有少量的IL-1，主要以IL-1β存在，在RA患者的血清中可检测到大量的IL-1因子；并具有加快RA恶化的作用；同时具有促进滑膜增厚等作用〔6，7〕。IL-1促进淋巴细胞的分化，释放前列腺素E2和胶原酶，其对滑膜的炎症反应具有促进作用，可损伤软骨基质〔8〕。TNF-α作为引起RA滑膜炎的关键因子，具有促进炎症反应和免疫反应的作用，在RA整个反应进程中表现活跃。TNF-α可激活淋巴细胞等，促进成纤维细胞的增生，并可诱导IL-1等炎症介质的生成，从而加重滑膜及软骨的损伤〔6〕。临床研究表明RA患者的血液和滑膜液中TNF-α水平增高，TNF-α受体表达量显著增多〔9〕。甲氨蝶呤作为临床治疗RA经典药物，可降低RA患者滑膜组织中的IL-1和TNF-α的水平；益赛普通过影响RA形成的关键环节发挥良好的治疗RA的作用〔10〕。本研究说明益赛普联合甲氨蝶呤可通过下调IL-1和TNF-α治疗RA。

有学者推测，RA患者IL-1和TNF-α高水平的表达，可诱导滑膜组织大量生成COX-2，促进前列腺素E2的生成，引起炎症反应〔11〕。COX-2在介导炎症的发生过程中起重要作用，在RA滑膜炎中表达增强。COX-2和血管因子可在RA的发生和发展中起着调控作用，当给予COX-2拮抗剂时，前列腺素E2被抑制，从而减轻RA的炎症反应〔12〕。张永红等〔13〕发现，通过抑制 COX-2 mRNA的表达，可减少前列腺素E2的合成，抑制滑膜细胞的增生，阻断RA的发展，达到治疗RA的目的。

IL-4和IL-10作为RA的主要拮抗因子被广泛关注〔14〕。IL-4通过抑制多种致炎因子,减少IL-1和TNF-α在滑膜和软骨细胞的表达，下调NO和减少前列腺素E2的合成，并具有保护软骨和其他组织等功能，在RA过程中起到抑制炎症反应的作用〔15〕。IL-10可抑制TNF-α和IL-2等，阻断前列腺素E2的合成；并诱导滑膜中产生IL-1的拮抗剂，发挥抗炎作用〔16〕。本研究结果表明，益赛普联合甲氨蝶呤用药可显著的提高RA患者血清中的IL-4和IL-10的水平。

综上，RA的发病机制尚不明确，而对细胞因子的研究可推动对RA机制的认识和探究〔15〕。益赛普联合甲氨蝶呤可降低RA患者IL-1、TNF-α和COX-2的表达量，上调IL-4和IL-10而发挥治疗的作用，为治疗RA提供合理和科学的理论依据。

4 参考文献

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