大承气汤防治胃肠动力不足作用机制的研究进展

朱丽娜, 朱京慈

（第三军医大学护理学院, 重庆 400038）

大承气汤防治胃肠动力不足作用机制的研究进展

朱丽娜, 朱京慈*

（第三军医大学护理学院, 重庆 400038）

大承气汤作为中医下法的代表方剂，具有促进胃肠道平滑肌的蠕动和推进、改善肠壁血液循环、抗菌消炎等作用，以及价格低廉、副作用小的独特优势。近年来，其作为 “胃肠动力中药” 在胃肠动力不足防治中应用广泛， 成为促胃肠动力药物的研究热点。本文主要从大承气汤防治胃肠动力不足机制研究进展进行综述，以期为中医药的临床作用机制提供新的研究思路。

大承气汤;胃肠动力不足;机制;研究进展

胃肠动力不足是手术、创伤、麻醉、胃肠病变等所致的胃肠动力障碍中较常见的并发症之一。其主要表现为肠蠕动减慢或被抑制、胃肠黏膜受损等，进而可导致患者饮食不耐受，发生反流、呕吐、腹胀等不良反应，甚至引发吸入性肺炎、重度营养不良、脓毒血症和多器官功能衰竭（MODS） 等严重并发症［1］。 然而目前仍无特异、 有效的治疗方案［2］。 随着对胃肠动力研究的深入， 我国学者就中药对胃肠动力的影响及其调节机制作了一些探索，并提出了“中药胃肠动力” 这一概念［3］。 近年来， 中医相关研究和应用主要集中在大承气汤等通里攻下方药。大承气汤在胃肠动力不足治疗中应用广泛，且其具有价格低廉、副作用小的独特优势。故现将大承气汤为组方用来治疗胃肠动力不足的作用机制、应用现状及前景综述如下。

1 大承气汤防治胃肠动力不足的作用机制

胃肠动力不足所致纳差、恶心、腹胀、疲乏等临床表现与中医的邪陷中焦、心下痞塞、气机紊乱、升降失常的症候表现具有相似性。中医认为，脾胃升降失常应为上述症候的病机［4］。 大承气汤始载于张仲景的 《 伤寒杂病论》，由大黄、芒硝、枳实、厚朴 四味中药配伍而成。君药大黄，苦寒泄热通便，荡涤肠胃，且能活血化瘀，以推陈致新;臣药芒硝，咸寒泄热，软坚润燥，助大黄泄热通便;佐药厚朴，行气散结，消痞除满;使药枳实，泄满除滞。

现代药理研究表明［5］， 大黄含有番泻苷， 能增加肠蠕动，抑制肠内水分吸收，并有抗感染的作用;芒硝含有硫酸钠，能促进肠蠕动排便;枳实含挥发油并含黄酮苷，能促进胃肠蠕动，使胃肠运动收缩节律增强;厚朴味苦性温，除满消胀。大承气汤具有泻热通里攻下、行气散结、消痞除满、通顺腑气、推陈致新之功，是调控脾胃升降的代表方剂， 也是中医下法的代表方剂［6］。 现代医学证实大承气汤具有促进胃肠道平滑肌的蠕动和推进，改善肠壁血液循环，减轻组织水肿，以及抗菌消炎作用。大量临床及实验研究显示，大承气汤对胃肠动力不足的防治可通过调控胃肠激素、 作用于胃肠道平滑肌及 Cajal间质细胞 （ ICC） 和对肠黏膜屏障的保护作用来实现。

1.1 对胃肠激素的作用 胃动素 （ motilin， MTL） 和血管活性肠肽 （ vasoactive intestinal peptide， VIP） 分 别 是 调 节胃肠运动的主要胃肠激素［7］。 MTL由小肠上段黏膜隐窝中Mo细胞分泌， 呈周期性释放， 参与消化间期胃肠活动， 诱发胃强烈收缩和小肠明显的分节运动，是调节胃肠道运动的主要兴奋性 胃肠肽［8-9］。 VIP是一种 碱 性肠肽， 由 28 个氨基酸残基组成，在胃肠道中的含有量最高，能够松弛消化道括约肌、减慢胃排空、抑制小肠运动、参与结肠扩张和疼痛刺激导致的胃反射性松弛，是调节胃肠道运动的主要抑制性胃肠肽［10］。 大量研究发现， 大承气汤可通过对胃肠激素的调节来改善胃肠动力不足。 重症急性胰腺炎 （ severe acute pancreatitis） 常伴发有胃肠动力障碍。 王强等［11］研究证实， 在重症急性胰腺炎时血清 MTL水平下降， 而血清 VIP水平增高， 这些胃肠激素综合作用导致胃肠道动力障碍。 裴红红等［12］发现大黄给重症急性胰腺炎患者保留灌肠能使血清 MTL上升， 血清 VIP水平下降， 从而促进胃肠功能恢复。 李颖等［13］运用放免分析法测定大承气汤治疗阳明腑实证对胃肠激素分泌及其运动的影响，发现大承气汤能够明显提高胃窦和空肠组织中 MTL的水平， 并降低胃肠中 VIP水平。 但黄保民等［14］通过将大承气汤灌胃于里实热证大鼠， 发现大承气汤可同时明显降低结肠中 MTL、 VIP水平。 这与之前研究结果相矛盾， 可能是大承气汤对 VIP具有下调作用， 但对 MTL可能具有双向调控作用。 另有研究［15］证实， 大承气汤对正常动物的胃肠运动及血 MTL分泌表现为先抑制后兴奋的作用，显示大承气汤在机体不同的状态下， 对 MTL的作用也不同。 大承气汤对机体不同病理状态下胃肠激素之间可能的相互平衡作用还有待进一步研究。

1.2 对胃肠道平滑肌及其细胞的作用

1.2.1 对胃肠道平滑肌的作用 平滑肌作为胃肠道活动的最终效应器，是各种原因所致胃肠动力不足的直接原因［16］。 近年， 对大承气汤作用于平滑肌的研究较多。 张启荣等［17］研究大承气汤对兔离体十二指肠平滑肌活动的影响，给予大承气汤煎剂后，发现大承气汤可直接作用于十二指肠平滑肌，通过调控其收缩幅度、频率、张力，达到促进肠平滑肌运动的结果。 刘勇等［18］通过用酶解法分离多器官功能衰竭所致胃肠障碍大鼠胃肠平滑肌细胞，通过细胞学和分子生物学测试发现大承气汤可以通过增加细胞内钙库，提高细胞内游离钙水平，减少组织内 NO水平等方式促进大鼠胃肠平滑肌细胞运动功能的恢复。 胡畔等［19］在观察大承气汤中大黄素对大鼠离体空肠平滑肌收缩功能的影响时，发现大黄素对大鼠离体空肠平滑肌的收缩幅度和张力具有明显抑制作用，对收缩幅度的抑制作用可能是通过兴奋 β肾上腺素能受体， 兴奋 ATP敏感钾通道， 以及抑制细胞外钙内流等实现，对收缩张力的抑制作用可能仅通过抑制细胞外钙内流实现。 另有动物实验［20］证实， 大承气汤可以通过抑制 COX-2/NF-KB促炎信号通路减轻平滑肌的应激损伤，达到对平滑肌的保护，促进胃肠动力的恢复。由上述不同的学者研究总结可知，大承气汤可通过对胃肠平滑肌直接或间接的作用，改善中焦脾胃气滞所导致的腹胀、便秘等胃肠动力不足的症状。

1.2.2 对胃肠道 ICC、 神经-Cajal间质细胞-平滑肌网络及ICC-SMC间缝隙连接的作用 胃肠道运动功能的正常取决于内在起搏机制和神经体液因子的调节。 Cajal间质细胞（ interstitial cells of Cajal， ICC） 作 为肠 动 力 的 基 本 功 能 单位，是胃肠运动的起搏器，能介导神经对平滑肌的调节。Mattii L等［21］通过研究发现 ICC受损 以及与平 滑 肌细胞缝隙连接 （gap junction） 障碍可能是导致损伤后 胃肠动 力下降的主要因素。 Qi H等［22］报道， 在多器官功能衰竭大鼠模型中观察到肌间神经丛内氮能神经和 ICC减少， 导致小肠运动障碍， 而大承气汤可减轻 ICC的减少， 改善肠功能。张洪志［23］通过检测阳明腑实证大鼠和经大承气汤治疗后的大鼠小肠 ICC的凋亡情况， 进一步明晰并探讨了阳明腑实证大鼠小肠 ICC凋亡途径及大承气汤的干预机理， 即大承气汤可通过减少凋亡修复 ICC损伤并恢复其功能， 进而使得肠神经-ICC-平滑肌细胞网络结构基本保持完整， 改善胃肠运动功能。 莫军杰［24］通过免疫组化检测及激光扫描荧光共聚焦显微镜检测等技术验证了大承气汤对 ICC细胞的修复作用， 并发现大 承气汤可修复深肌层 ICC细胞 （ ICCDMP）， 维持 ICC-DMP网络结构的完整; 修复肠神经-ICCDMP间信号转导通路受到的破坏， 改善阳明腑实证大鼠胃肠运动障碍，有效治疗阳明腑实证。故推测大承气汤对各个肌层的 ICC都有保护作用。 现代药理实验［25］结果也验证了， 大承气汤可减轻 ICC的损伤程度， 修复胃肠运动功能障碍时的神经-Cajal间质细胞-平滑肌网络， 促进胃肠运动功能恢复的作用。 大承气汤除了对 ICC细胞和神经-Cajal间质细胞-平滑肌网络有修复、 保护作用外， 对 ICC-SMC间缝隙连接同样有保护作用。 齐清会等［26］以细菌性腹膜炎致多器官功能衰竭大鼠模型为研究对象， 观察小肠肌层中 Cx43分布和它构成的缝隙连接数量和结构变化，以及大承气汤对 Cx43 和缝隙连接的影响， 发现大承气汤可以维持缝隙连接的数量，保护缝隙连接的结构不受破坏，从而保持肠神经-ICC-平滑肌细胞网络结构和功能的完整性。

1.3 对肠屏障的保护作用

1.3.1 对机械屏障的作用 高悦等［27］通过观察大承气汤对急性肠缺血再灌注损伤大鼠的保护作用，结果发现在肠缺血再灌注1 h和2 h后， 大鼠肠黏膜血流量明显增多，表明大承气汤能通过增加肠道血流量，避免黏膜缺血、缺氧，保护黏膜机械屏障。 黄旻等［28］发现柴芍承气汤 （大承气汤加柴胡、白芍、黄芩）能减轻重症急性胰腺炎大鼠胰腺及肠道组织的病理损害，抑制肠黏膜上皮细胞的凋亡，增加肠绒毛高度及黏膜厚度 ， 保护肠黏膜屏障。 刘勇等［29］通过研究大承气汤对大面积烧伤大鼠早期肠道组织结构和蠕动功能的影响， 也发现伤后 72 h， 大承气汤组病理改变较伤后24 h明显减轻， 肠黏膜形态接近正常， 肠道黏膜基本愈合，而对照组改善不明显。大量临床及实验研究亦证实［30-31］大承气汤中的大黄能保护细胞间紧密联结， 维持细胞结构的完整性;促进肠黏膜杯状细胞大量增生，从而加固黏膜机械屏障。

1.3.2 对生物屏障的作用 肠道生物屏障由相当稳定比例的肠道内自身菌群与肠道黏膜结合，与机体形成一个相互依赖又相互制 约 的微生态 平 衡 系统［32］。 王春 研［33］通过动物实验发现，大承气汤可抑制革兰氏阴性细菌的生长和繁殖，通过下泻通便，排出肠道积滞，使肠道内细菌和内毒素随肠内容排出体外，减少肠源性内毒素的产生和吸收，减少细菌移位; 下调巨噬细胞活性， 减少 TNF-α、 NO等炎症细胞因子的产生和释放。 李永领［34］通过临床试验也发现， 大黄可以降低严重多发伤患者伤后升高的 TNF-α、 IL-1p、 IL-8 水平， 抑制细胞因子释放， 降低炎症反应， 从而调节肠道菌群，保护黏膜生物屏障。

1.3.3 对免疫屏障的作用 肠黏膜免疫屏障由肠黏膜分泌的 IgA和肠相关淋巴组织等构成。 大多数肠道中 IgA是以SIgA的形式存在的， 可起到抑制肠道细菌黏附、 阻止细菌定植、 抑制抗 原 吸 收 和 中 和 毒 素 等 作 用［35］。 有 动 物 实验［36］发现大承气汤可通过增加大鼠小肠黏膜分泌性 IgA（SIgA） 水平及 D3、 γδT细胞百分率保护重症急性胰腺炎大鼠肠黏膜免疫屏障。大承气汤对控制炎症 “瀑布” 的形成也有一定作用，有研究显示大承气汤中的中药颗粒可以和革兰阴性 （G-） 菌感染时产生的脂多糖 （LPS） 结合，从而减少 LPS 对靶细胞的刺激， 减少 TLR4 的表达， 抑制炎症瀑布” 形成［37］。

1.3.4 对化学屏障的作用 长期进食和全肠外营养可导致肠道处于无负荷状态，肠道休眠，黏膜更新修复能力降低，进一步造成消化液、消化酶分泌减少，肠液化学杀菌能力下降［38］。 黄保民［14］等 在 研究大承 气 汤对里实热 证 大鼠胃肠激素 MTL、 VIP、 胃泌素 （GAS） 和神经降压素 （NT）的影响时， 发现大承气汤能够提升血浆及十二指肠 NT， 促进肠液分泌增加，增加肠管运动，增强肠管张力，改善预后。由此推测，大承气汤可通过促进胃肠障碍患者肠液等消化液的分泌来维持肠道对细菌的杀菌能力，其具体机制还有待进一步验证。

大承气汤通过上述四种作用方式，不仅可增强肠道局部免疫能力，还可防止肠道菌群移位，维持肠黏膜的完整性。其对肠黏膜屏障的维护作用，为肠蠕动和胃肠营养的恢复提供了基本保证，是肠动力得到恢复的原动力。Wang［39］在研究重型颅脑损伤小鼠的肠黏膜血流量、 肠动力和肠黏膜屏障三者的关系的实验中指出，肠动力和肠黏膜血流量的改变是导致肠黏膜屏障损伤的重要发病因素。由此可见，肠黏膜屏障与肠动力之间是相互作用、相互制约和相互影响的。

2 大承气汤应用现状及发展前景

综上所述，大承气汤能够有效调控胃肠激素和胃肠道平滑肌， 保护胃肠平滑肌细胞及 ICC， 改善胃肠黏膜血液循环，维持肠道黏膜屏障的完整性，清除肠道内淤血，使低灌流、缺血缺氧状态恢复，增强肠蠕动，促进胃肠功能的恢复，是其能够广泛应用于临床的基础。

大承气汤在临床的应用具有一定的广泛性，又有一定的局限性。首先，大承气汤防治胃肠动力不足具体作用机制还未得到全面、充分的认识，尽管在胃肠激素、肠道平滑肌及肠黏膜屏障等领域有一定的研究进展，但还不足以完全说明大承气汤改善胃肠动力障碍的确切作用机制，还需要进一步探讨。 其次， 大承气汤攻下之力颇峻， 为 “峻下剂”， 使用本方时， 以 “痞满燥实” 四证及苔黄、 脉实为依据，临床应用本方应根据体质、病情辨证准确并酌情加减，否则易导致患者出现泻下不止甚致阴血亏虚的情况。陈志强［40］也指出， 大承气汤尽管具有促进胃肠动力的作用，但其主要适用于以热结腑实为主症的急腹症或个别里热实证的术后患者。因此，如何提高大承气汤的用药安全性，防止出现泻下不止的情况以更好的发挥其在改善患者胃肠功能障碍和临床结局中的作用，还需要进一步探讨。

［ 1 ］ Fennessy G J， Warrillow S J.Gastrointestinal problems in intensive care［J］ .Anaesthesia， 2012， 4（13） :152-157.

［ 2 ］ Beyder A， Farrugia G.Targeting ion channels for the treatment of gastrointestinalmotility disorders［ J］ .Therap Adv Castroenterol， 2012， 5（1） :5-21.

［3］ 杨建省， 黎晓敏， 王秋菊， 等.胃肠动力中药研究进展［ J］ .饲料博览， 2012， 1（1） :36-39.

［ 4 ］ 袁 莉， 赵 忠.中医药与胃肠动力［J］.北方药学，2011， 8（12）:55.

［ 5 ］ 宋治荣， 赵 珺.大承气汤的药理机制探讨［J］.航空航天医学杂志， 2013， 24（2）:33-36.

［ 6 ］ 宁志勇. “大承气汤” 治结症变通法的体会［J］.疾病防治， 2012， 33（3）:47-48.

［ 7 ］ Luttikhold J， de Ruijter F M， van Norren K， et al.Review article:the role of gastrointestinal hormones in the treatment of delayed gastric emptying in critically ill patients［ J］ .Aliment Pharmacol Ther， 2013， 38（6） :573-583

［ 8 ］ Tomita R.Relationship between interdigestive migrating motor complex and gut hormones in human［J］ .Hepatogastroenterology， 2009， 56（91-92） :714-717.

［9］ 谭康联，陈志强.胃动素用于胃肠功能评价的研究进展［ J］ .世界华人消化杂志， 2011， 19（2） :156-160.

［10］ Xu C， Wang Y， Sun R， et al.Modulatory effects of vasoactive intestinal peptide on intestinalmucosal immunity andmicrobial community of weaned piglets challenged by an enterotoxigenic escherichia coli（K88） ［ J］ .PLoSOn e， 2014， 9（8） : 1-15.

［11］ 王 强， 王湘英， 黄 硕， 等.重症急性胰腺炎大鼠胃肠动力障碍机理的实验研究［J］.中国普外基础与临床杂志，2012， 19（4）:419-423.

［12］ 裴红红， 封英群， 杨正安， 等.大黄对重症胰腺炎胃肠激素的影响［J］.中国急救医学， 2004， 24（7）:523.

［13］ 李 颖， 田如玉， 马仲丽， 等.大承气汤对胃肠激素的分泌及其促胃肠运动关系的研究［J］.河南中医学院学报，2008， 23（5）:19-21.

［14］ 黄保民， 李 颖， 马仲丽， 等.大承气汤对里实热证大鼠胃肠激素 GAS、 MTL、 VIP、 NT的影响［J］.北京中医药大学学报， 2012， 35（10）:683-687.

［15］ 冯敬坤， 岳 华， 李爱英， 等.大承气汤对家兔胃动素分泌和胃电活动影响的实验研究［J］.河北中医药学报，2002， 17（2）:1-3.

［16］ 郭振武.胃肠道运动功能与中药干预［ J］.中国中西医结合外科杂志， 2012， 18（2）:107-109.

［17］ 张启荣， 朱克刚， 彭 吉.大承气汤对兔离体十二指肠平滑肌活动的影响［ J］.中国中医药科技， 2011， 18 （1）: 24-25.

［18］ 刘 勇， 齐清会.MODS 肠运动障碍机制和大承气冲剂的治疗作用［J］.中国中西医结合外科杂志， 2004， 10（6）: 430-432.

［19］ 胡 畔， 杨 晶， 高 柳.大黄素对大鼠离体空肠平滑肌收缩的影响［ J］.中国应用生理学杂志， 2014， 30 （1 ）: 93-96.

［20］ 谢明征， 胡志祥， 齐清会.大承气汤对 MODS 大鼠小肠肌层的保护作用［J］.中国中西医结合外科杂志， 2012， 18（4）:365-369.

［21］ Mattii L， Ippolito C， Segnani C， et al.Altered expression pattern ofmolecular factors involved in colonic smooth muscle functions:an immunohistochemical study in patientswith diverticular disease［J］ .PLoSOne， 2013， 8（2） :e57023.

［22］ Qi Q H， Li Y， Yao C H， et al.Morphological changes in network of enteric nerveinterstitial cells of Cajal-smoothmuscle cells in ratswithmultiple organ dysfunction syndrome and therapeutic effects of Dachengqi decoction［ J］.Chin J Integr Med，2010， 16（5）:422-429.

［23］ 张洪志.阳明腑实证大鼠小肠 Cajal间质细胞凋亡及大承气汤干预机制［D］.大连: 大连医科大学， 2012.

［24］ 莫军 杰.大承 气汤 修复 阳明腑 实证大 鼠 肠 神经-ICC-DMP间信号转导通路损伤实验研究［D］.大连: 大连医科大学， 2012.

［25］ 梁国刚， 谢明征， 曹万龙， 等.阳明腑实证大鼠小肠神经-ICC网络形态学损伤和下法施治研究［ J］ .大连医 科大学学报， 2013， 3（6）:1-6.

［26］ 齐清会， 代从新.多器官功能障碍综合症大鼠小肠肌层Cx43 和缝隙连接变化以及大承气汤的干预作用［J］.微循环学杂志， 2011， 21（2）:95.

［27］ 高 悦， 罗 燕， 陈光远， 等.大承气汤对大鼠肠缺血再灌注损伤的保护作用［J］.中药药理与临床， 2013， 29（2）:10-12.

［28］ 黄 旻， 吴小翎.柴芍承气汤对大鼠重症胰腺炎肠道屏障功能的影响［J］.疑难病杂志， 2008， 7（10）:588-590.

［29］ 刘 勇， 岑 瑛， 卢元刚， 等.大承气汤对严重烧伤大鼠早期肠道组织结构和蠕动功能的影响［J］.中华烧伤杂志，2012， 28（5）:384-385.

［30］ 张迪迪， 韩振国， 王 静.大黄对胃肠手术后大鼠肠道黏膜屏障损伤的影响［ J］.中国医药指南， 2013， 11 （13）: 474-475.

［31］ 李 宁， 韩振国.大黄对盲肠切除导致肠道损伤大鼠肠黏膜屏障的保护作用［J］.中医临床研究， 2013， 5 （5）: 42-46.

［32］ Camilleri M， Madsen K， Spiller R， et al.Intestinal barrier function in health and gastrointestinal disease［ J］ .Neurogastroenterol Motil， 2012， 24（6） :503-512.

［33］ 王春妍， 范玉强， 胡东胜， 等.大承气汤对急性肝损伤大鼠肠源性内毒素血症的干预作用［J］.时珍国医国药，2009， 20（9）:2325-2326.

［34］ 李永领， 张 荣， 朱烈烈， 等.大黄对严重多发伤患者胃肠功能障碍的治疗作用［J］.中华中医药学刊， 2008.26（6）: 1286-1288.

［35］ 王 娜， 姜 慧.卿梗阻性黄疸肠黏膜屏障损伤病理生理机制的研究进展［J］.世界华人消化杂志， 2013， 21（26）: 2668-2673.

［36］ 吕冠华， 杨 杰， 王长洪， 等.大承气汤对重症急性胰腺炎大鼠肠黏膜分泌性 IgA及 CD3、 γδT细胞的影响［J］.中国中西医结合消化杂志， 2010， 18（5） :281-283/287.

［37］ Byrd-Leifer C A， Block E F， Takeda K， et al.The role of MyD88 and TLR4 in the LPS-mimetic activity of Taxol［ J］ .Eur J Immunol， 2001， 31（8） :2448-2457.

［38］ Feng Y， Ralls M W， Xiao W， et al.Loss of enteral nutrition in amousemodel results in intestinal epithelial barrier dysfunction［ J］ .Ann N Y Acad Sci， 2012， 1258 （1） :71-77.

［39］ Wang Y B， Liu J， Yang Z X.Effects of intestinal mucosal blood flow and motility on intestinalmucosal［ J］ .World JCastroenterol， 2011， 17（5）:657-661.

［40］ 陈志强.围手术期术后胃肠功能障碍的辨证论治策略［J］.中国中西医结合杂志， 2013， 33（2）:149-154.

R285.5

:A

1001-1528（2014）12-2591-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.12.033

2014-04-14

重庆市卫生局中医药科技项目 （ZY20132097）

朱丽娜 （1987—）， 女， 硕士生， 研究方向: 创伤护理。 Tel:13022386317， E-mail:zhulina.zhengqi@163.com

*通信作者: 朱京慈 （1956 —） ， 女， 教授， 博士生导师， 研究方向: 创伤护理及护理教育。 Tel: （023） 68772416， E-mail:zhujingci @163.com