肺癌PET 分子显像应用进展

张依凡，汪世存

（安徽医科大学附属省立医院PET-CT 中心，安徽 合肥 230001）

肺癌是人类最常见的恶性肿瘤之一。近年来，其发病率与死亡率明显增高，占所有恶性肿瘤的第一位。早期诊断、正确有效的治疗对提高患者预后及生存率至关重要。随着分子影像学的发展，大大提高了对疾病的诊断能力。PET 作为目前最具活力的分子显像技术，已应用于多种疾病的诊断，尤其是恶性肿瘤的诊断。本文综述了以PET/PET-CT 为代表的分子显像在肺癌中的应用进展。

1 代谢显像

1.1 葡萄糖代谢显像

18F-FDG（氟代脱氧葡萄糖）是目前最常用的PET 显像剂，是葡萄糖2-位碳原子上的羟基脱氧后H 被18F 取代。FDG 通过葡萄糖转运体主动或被动转运至细胞内，在己糖激酶作用下磷酸化为6-磷酸-FDG，不能进入柠檬酸循环，也不易去磷酸化，因而滞留在细胞内显像。一般认为，肿瘤细胞糖代谢较正常细胞旺盛，葡萄糖转运相应增加，大量文献证实，肿瘤细胞内葡萄糖转运体1（Glut-1）表达上调。

FDG PET-CT 对肺癌的诊断具有重要价值。Kim 等[1]对42 例孤立性肺结节（SPN）患者进行回顾性分析，得出FDG PET-CT 诊断灵敏度97%，特异度85%和准确性为93%。Ozgül 等[2]对151 例非小细胞肺癌（NSCLC）FDG SUVmax值分析，不同组织类型肺癌的SUVmax平均值分别为：腺癌15.14±7.27，鳞癌14.40±5.39，不明类型的NSCLC 15.35±7.27，各组织类型间差异无统计学意义（P>0.05）。一般认为，FDG PET SUVmax≥2.5 为恶性病变，尤其是在SPN 诊断中的应用。而柳伟坤等[3]对30 例已确诊的细支气管肺泡癌（BAC）患者行FDG PET-CT 检查，以SUVmax≥2.5 为诊断标准，19 例阳性，另11 例BAC 患者病灶SUVmax<2.5。Lee 等[4]研究结果显示黏液性BAC 和非黏液性BAC 平均SUVmax值分别为2.3±1.9 和0.5±0.8，对肿瘤大小进行校正后，两组SUVmax值无统计学差异（r=0.371，P=0.081），均小于2.5。也就是说，良恶性疾病SUVmax值可有重叠，良性疾病如肉芽肿性病变、感染等SUVmax可大于2.5，同样部分恶性疾病如BAC SUVmax可小于2.5。为了提高PET-CT 诊断的准确性，早期就开始研究延迟显像是否能够提高诊断的准确性。赵军等[5]对已病理确诊的47 例患者行双时相FDG PET-CT 扫描（45～60 min 早期扫描及1.5～2.5 h 延迟扫描）研究，得出双时相FDG PET-CT 显像有助于鉴别肺部病变的良恶性。近期，Sathekge 等[6]研究者得出不同结论，其对30 例患有SPN 的结核病高发区患者行双时相PET-CT 检查，结果表明双时相PET-CT 并不能很好地区分肺癌和结核球，换句话说，双时相PET-CT 并不能有效地提高诊断的准确性。

FDG PET-CT 对肺癌分期、预后评估及疗效评价也具有一定价值。孙蕊等[7]对15 例小细胞肺癌初诊患者进行研究，FDG PET-CT 改变了3 例患者的分期，表明PET-CT 对精确分期有重要价值。Lee 等[8]研究表明PET-CT 显像中肺癌组织代谢的高低与预后有关，高SUVmax患者生存率明显低于低SUVmax患者。

1.2 氨基酸代谢显像

氨基酸代谢显像剂有11C-甲硫氨酸（MET）、11C-酪氨酸（TYR）、18F-乙基酪氨酸（FET）、18F-乙基甲硫氨酸（FEMET）等，其中11C-MET 最为常用。MET 是S-腺苷MET 的前体，后者参与蛋白质合成。由于MET 还参与部分非蛋白质代谢过程，因而不能计算蛋白质合成率。

Sasaki 等[9]对101 例疑似肺肿瘤的患者进行11C-MET 及18F-FDG PET-CT 对比研究，MET 以SUV>2.66 为界值，11CMET PET 诊断肺癌的敏感度、特异度及准确性分别为83.8%、88.9%及84.8%。FDG 以SUV>3.20 为界值，18F-FDG PET 诊断肺癌的敏感度、特异度及准确性分别为81.3%、78.9%及80.9%。MET 摄取值与FDG 摄取值相关（r=0.71，P<0.001）。11C-MET PET 和18F-FDG PET 在肺部病变鉴别诊断中作用相当，联合应用不能提高诊断效能。Hsieh 等[10]结论有所不同，该研究对15 例孤立性肺结节/肿块患者行11C-MET PET 检查与18F-FDG PET 对比，在2 例腺癌中，MET PET 及FDG PET 均表现为真阳性，在2 例肺良性病变中，均表现为真阴性；在1 例淋巴结增生病例中，两者均表现为假阳性。而在2 例肺转移中，MET PET 表现为真阳性，而FDG PET 均为假阴性。因此该研究认为11C-MET PET 似乎对鉴别肺结节/肿块良恶性比18F-FDG PET 更敏感。霍力等[11]对6 例肺癌患者行18F-FET 和18F-FDG PET 对比研究，4 例FDG 摄取增高的肺原发灶，FET 仅2 例摄取，且SUV 值（1.1、1.2）明显低于FDG 的SUV 值（3.5、3.7），可以认为18F-FET 对肺癌的检出率明显低于18F-FDG，不适于肺癌的诊断。

1.3 核酸代谢显像

18F-氟代脱氧胸腺嘧啶（FLT）是主要的核酸代谢显像剂，其为胸腺嘧啶脱氧核苷（TdR）类似物。FLT 经胸腺嘧啶激酶1（TK-1）磷酸化形成FLT-单磷酸盐，不能参与DNA 的合成，滞留于胞质内，可测定肿瘤细胞增殖情况，用于增殖显像。

18F-FLT 可以反映肿瘤细胞的增殖情况。较多文献[12-14]表明，FLT 摄取值与Ki-67 表达显著相关。Yap 等[15]对22 例病人的29 个肺部病变进行FLT 与FDG 显像的对比研究，FDG诊断中有3 例假阳性，FLT 仅1 例假阳性；两组假阴性病例数分别是2 和4。FDG 对恶性病变的SUVmax显著高于FLT 的SUVmax（3.1±2.6，1.6±1.2，P<0.05）。FLT PET 对于肺部原发灶的诊断的准确性并不高于FDG PET。于丽娟等[16]对FLT 和FDG PET-CT SUVmax在肺结节鉴别诊断中的应用价值进行研究，FDG 和FLT 诊断肺癌的灵敏度、特异度、准确性分别为87.5%、59.0%、67.3%和68.8%、76.9%、74.5%，FDG 联合FLT诊断肺癌的灵敏度、特异度、准确性分别为81.3%、87.2%、85.5%。FLT 诊断的灵敏度低于FDG，特异度却高于FDG，两者联合可以提高诊断的准确性。

Yang 等[17]对31 例NSCLC 患者PET-CT 诊断淋巴结分期的价值进行研究。N 分期中，FLT PET-CT 77%的患者正确分期，16%的患者分期过低，6%分期过高；FDG PET-CT 数值分别为77%，6%，16%。FLT PET-CT 对淋巴结分期过低的多而分期过高的少，比FDG 具有较低的敏感度，却具有较高的特异度。国内研究者[18]也得出相同结论。张锦明等[19]对FLT PET-CT 应用于肺癌小鼠放、化疗疗效评价进行研究，发现FLT PET 增值显像在早期疗效评价上比FDG PET 代谢显像更有价值。有望替代FDG PET-CT 应用于肺癌患者的早期放、化疗疗效评价。

1.4 乙酸代谢显像

乙酸盐（AC）在胞浆及线粒体内由乙酰辅酶A 合成酶转化成乙酰辅酶A，后者参与合成胆固醇和脂肪酸。11C-AC 可用于测定胆固醇及脂质的合成，参与细胞膜脂质合成。

11C-AC 显像优势最先发现在心脏疾病显像上，后发现也可用于肿瘤显像。近年来，11C-AC 应用越来越广泛，主要优势表现在诊断FDG PET 显像阴性的高分化、生长缓慢的恶性肿瘤方面，其中包括高分化肺腺癌[20]和肺泡细胞癌。梁朝阳等[21]以肺癌小鼠作为模型研究11C-AC PET-CT 的生物分布，发现肿瘤部位明显高摄取，且肿瘤/肺比值大于2，可清晰显示肿瘤，可用于肺肿瘤的显像。Nomori 等[22]对54 例直径1～3 cm的磨玻璃样肺结节患者行双示踪剂PET-CT 显像，其中37例为肺腺癌，结果显示AC PET 诊断19 例真阳性，FDG PET诊断出14 例。在23 例FDG PET 无摄取的高分化腺癌病例中，8 例AC PET 正确诊断。11C-AC PET 有助于诊断18FFDG PET 显像阴性的肺部病灶。

1.5 胆碱代谢显像

胆碱参与磷脂代谢，经转运体进入细胞内，参与磷酸化，最终成为磷酸酰胆碱整合于细胞膜上。肿瘤细胞胞膜合成活跃，因而放射性标记胆碱摄取增加。11C-胆碱（CH）、18F-胆碱（CH）及18F-氟乙基胆碱（FECH）均属于此类显像剂。

汪涛等[23]探讨了11C-CH 在肺部病变诊断中的作用，得出CH PET 诊断肺癌的灵敏度、特异度及准确性为83%、60%、77%，诊断纵隔及肺门淋巴结转移的三个值分别为86%、90%、89%。11C-CH PET-CT 可以定性肺部病变及纵隔、肺门淋巴结肿大。Khan 等[24]对17 例肺癌患者行11C-CH PET 和18F-FDG PET 对比研究。13 例患者两种显像剂均阳性显像，3例患者仅FDG 摄取增高。在直径小于2 cm 的肺癌诊断中，FDG PET（85.7%）比CH PET（57.1%）敏感度更高。在淋巴结转移的评价中，FDG PET 也优于CH PET。Hara 等[25]研究发现，在肺癌及肺结核病例中，FDG 摄取均随肺结节直径增大而增高，而CH SUV 值则分别稳定于3.5、2 左右，在非典型结核感染中，两者SUV 值均小于2。结合两者可有效鉴别肺癌与结核性病变。Balogova 等[26]对18F-CH 显像在肺癌中的应用也做了研究，与18F-FDG 显像比较发现，肺癌诊断的敏感度、特异度及准确性均为82%、75%、80%。两者检测出的最小的肺癌病变短径为2 cm，可以认为18F-CH 可以检测出短径至少为2 cm 的恶性病灶，与FDG 相似。

2 乏氧显像

乏氧显像剂常用硝基咪唑类及其衍生物，包括18F-硝基咪唑（FMISO）、18F-赤式硝基咪唑（FETNIM）及18F-硝基咪唑类衍生物（FETA）等。该类显像剂通过弥散进入细胞内，经硝基还原酶作用，其产物可被氧化代谢，因而仅仅滞留于氧分压低的组织细胞内。肿瘤细胞因增长过快，供应血管不足，致氧分压降低，成乏氧细胞。

Cherk 等[27]对17 例NSCLC 行手术切除的患者做18F-FMISO和18F-FDG PET-CT 显像，FMISO 对肿瘤的平均SUVmax显著低于FDG（1.20，5.99，P<0.000 1）。NSCLC 的乏氧细胞分数较低，不宜用乏氧显像。两种显像剂的摄取无相关性（r=0.26）。而Vera 等[28]得出相反的结果，FDG 与FMISO 的摄取值显著相关（r=0.59，P=0.000 4）。胡漫等[29]对18F-FETNIM PET 在NSCLC 中的应用价值进行研究，60 min 及120 min 显像的T/N 比值均大于2（分别为2.56±0.71、2.48±0.60），两者之间差异无统计学意义（t=1.008，P=0.324）。18F-FETNIM PET-CT 显像可以反映NSCLC 的乏氧程度和分布，从而对其进行诊断。

3 受体显像

正电子放射性核素标记的能与表皮生长因子受体（EGFR）、生长抑素受体（SSTR）结合衍生物、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）小分子多肽及奥曲肽（OC）均属于受体结合型显像剂。通过肿瘤高度表达该受体能与显像剂特异性结合显像。

Yeh 等[30]的研究中NSCLC 高度表达突变的EGFR，酪氨酸激酶抑制剂（如易瑞沙）可以与其结合。正电子放射性核素标记于其上，可实现肺癌的显像。梁涛[31]文中对肺癌模型小鼠行18F-FE-RGD 和18F-FDG PET 研究，除注射RGD 后30 min肿瘤SUV 值比同期FDG 组要低外，注药后60 min、90 min 及120 min 的肿瘤SUV 值都高于FDG 组，前者肿瘤/血、肿瘤/肌肉的放射性比值在四个点都高于后者，说明与FDG 相比，RGD 肿瘤的摄取具有更高的特异性。

4 凋亡显像

18F-膜联蛋白V（Annexin V）属于凋亡显像剂。肿瘤细胞凋亡或死亡后，细胞膜上的磷脂酰丝氨酸暴露，导致Annexin V 摄取增多。

Hu 等[32]对阿霉素引导的肿瘤细胞凋亡进行18F-Annexin V 显像。在阿霉素治疗后第三天肿瘤对Annexin V 的摄取峰值明显高于治疗前的摄取值（分别为（1.56±0.23）、（0.89±0.31）%ID/g，P<0.05）。18F-Annexin V PET 显像可用于监测肿瘤化疗疗效的早期反应。

5 几种新型显像剂显像

5.1 鬼臼类显像剂显像

鬼臼毒素是鬼臼的有效成分，可以在高度增殖的肿瘤细胞内聚集，具有亲肿瘤性。11C-鬼臼毒素（PDT）利用鬼臼的亲肿瘤性进行正电子显像。

张涛等[33]用11C-PDT 显像对肺癌模型小鼠进行研究。PDT在肿瘤组织中的放射性摄取较高（（0.65±0.20）%ID/g），但低于FDG 的摄取（（7.44±1.56）%ID/g，P<0.01）。仅能说明11CPDT 可以作为肺癌的显像剂。张涛等[34]研究了11C-PDT 在模型小鼠中鉴别肺癌和炎症的价值。11C-PDT 在肿瘤组织中的放射性摄取（%ID/g）比炎症组织中高（0.63±0.25，0.29±0.09，P<0.05）。11C-PDT 肿瘤特异性较高，有望用于肿瘤和炎症的鉴别。

5.2 靛玉红类似物显像

靛玉红是青黛的组成成分之一，具有抗肿瘤作用。甲异靛是靛玉红类似物，可抑制肿瘤细胞增殖。11C 标记的甲异靛可用来作为肿瘤的显像剂。

文献中对11C-甲异靛对肺癌的诊断及肺癌与炎症的鉴别诊断做研究得出，多种肺癌种类11C-甲异靛均摄取，并且摄取值多少与肿瘤的恶性程度有关；11C-甲异靛是一种亲肿瘤显像剂，炎症组织仅有少量摄取，可用于鉴别肿瘤与炎症组织。

综上所述，多种显像剂PET-CT 在肺癌中的应用越来越广泛。虽部分新型显像剂仍处于实验研究阶段，相信随着分子影像学的发展，逐渐会应用于临床。将来，对于肺癌的诊断、分期会更加准确，能够指导临床制定更为有效的治疗方案，从而改善肺癌患者的预后以及提高生存率。

[1]Kim SK,Allen-Auerbach M,Goldin J,et al.Accuracy of PET/CT in characterization of solitary pulmonary lesions[J].J Nucl Med,2007,48(2):214-220.

[2]Ozgül MA,KRk LG,Seyhan EC,et al.The maximum standardized FDG uptake on PET-CT in patients with non-small cell lung cancer[J].Multidiscip Respir Med,2013,8(1):69.

[3]柳伟坤，李向东，全江涛，等.18F-FDG PET-CT 显像对孤立结节型细支气管肺泡癌的诊断价值[J].南方医科大学学报，2013，33（1）：114-116.

[4]Lee HY,Lee KS,Han J,et al.Mucinous versus nonmucinous solitary pulmonary nodular bronchioloalveolar carcinoma:CT and FDG PET findings and pathologic comparisons[J].Lung Cancer,2009,65(2):170-175.

[5]赵军，林祥通，管一晖，等.双时相PET 显像在肺良恶性病变鉴别诊断中的应用[J].中华核医学杂志，2003，23（1）：8-10.

[6]Sathekge MM,Maes A,Pottel H,et al.Dual time-point FDG PET-CT for differentiating benign from malignant solitary pulmonary nodules in a TB endemic area[J].S Afr Med J,2010.100(9):598-601.

[7]孙蕊，陈秋松，蔡莉，等.18F-FDG PET/CT 在小细胞肺癌分期和预后评估中的价值[J].中国医学影像技术，2011，27（4）：743-746.

[8]Lee YJ,Cho A,Cho BC,et al.High tumor metabolic activity as measured by fluorodeoxyglucose positron emission tomography is associated with poor prognosis in limited and extensive stage small-cell lung cancer[J].Clin Cancer Res,2009,15(7):2426-2432.

[9]Sasaki M,Kuwabara Y,Yoshida T,et al.Comparison of METPET and FDG-PET for differentiation between benign lesions and malignant tumors of the lung[J].Ann Nucl Med,2001,15(5):425-431.

[10]Hsieh HJ,Lin SH,Lin KH,et al.The feasibility of11C-methionine-PET in diagnosis of solitary lung nodules/masses when compared with18F-FDG-PET[J].Ann Nucl Med,2008,22(6):533-538.

[11]霍力，周前，党永红，等.18F-FET 与18F-FDG 显像对照研究[J].中华核医学杂志，2005，25（5）：267-269.

[12]Yang W,Zhang Y,Fu Z,et al.Imaging proliferation of18F-FLT PET-CT correlated with the expression of microvessel density of tumour tissue in non-small-cell lung cancer[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2012,39(8):1289-1296.

[13]Yamamoto Y,Nishiyama Y,Ishikawa S,et al.Correlation of18F-FLT and18F-FDG uptake on PET with Ki-67 immunohistochemistry in non-small cell lung cancer[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2007,34(10):1610-1616.

[14]Brockenbrough JS,Souquet T,Morihara JK,et al.Tumor 3’-deoxy-3’-(18)F-fluorothymidine((18)F-FLT)uptake by PET correlates with thymidine kinase 1 expression:static and kinetic analysis of(18)F-FLT PET studies in lung tumors[J].J Nucl Med,2011,52(8):1181-1188.

[15]Yap CS,Czernin J,Fishbein MC,et al.Evaluation of thoracic tumors with18F-fluorothymidine and18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography[J].Chest,2006,129(2):393-401.

[16]于丽娟，田嘉禾，杨小丰，等.18F-FLT 和18F-FDG PET/CT SUVmax鉴别诊断肺结节的价值[J].中华核医学杂志，2008，28（3）：147-150.

[17]Yang W,Zhang Y,Fu Z,et al.Imaging of proliferation with18F-FLT PET-CT versus18F-FDG PET-CT in non-small-cell lung cancer[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2010,37(7):1291-1299.

[18]杨文锋，谭国柱，付政，等.18F-FLT 与18F-FDG PET/CT 对非小细胞肺癌淋巴结分期的比较[J].中华核医学与分子影像杂志，2012，32（3）：175-179.

[19]张锦明，朱虹，姚树林，等.18F-FLT 和18F-FDG 早期检测肺癌放疗、化疗疗效的实验研究[J].功能与分子医学影像学：电子版，2012，1（1）：9-13.

[20]Kaji M,Nomori H,Watanabe K,et al.11C-acetate and18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography of pulmonary adenocarcinoma[J].Ann Thorac Surg,2007,83(1):312-314.

[21]梁朝阳，柳曦，张谨明，等.11C-乙酸盐在肺癌模型小鼠体内的生物分布和PET 显像[J].中华医学杂志，2008，88（11）：778-780.

[22]Nomori H,Kosaka N,Watanabe K,et al.11C-acetate positron emission tomography imaging for lung adenocarcinoma 1 to 3 cm in size with ground-glass opacity images on computed tomography[J].Ann Thorac Surg,2005,80(6):2020-2025.

[23]汪涛，孙玉鹗，姚树林，等.11C 胆碱-正电子发射体层显像在肺部病变诊断中的应用[J].中华外科杂志，2006，44（6）：405-408.

[24]Khan N,Oriuchi N,Zhang H,et al.A comparative study of11C-choline PET and[18F]fluorodeoxyglucose PET in the evaluation of lung cancer[J].Nucl Med Commun,2003,24(4):359-366.

[25]Hara T,Kosaka N,Suzuki T,et al.Uptake rates of18F-fluorodeoxyglucose and11C-choline in lung cancer and pulmonary tuberculosis:a positron emission tomography study[J].Chest,2003,124(3):893-901.

[26]Balogova S,Huchet V,Kerrou K,et al.Detection of bronchioloalveolar cancer by means of PET-CT and18F-fluorocholine,and comparison with18F-fluorodeoxyglucose[J].Nucl Med Commun,2010,31(5):389-397.

[27]Cherk MH,Foo SS,Poon AM,et al.Lack of correlation of hypoxic cell fraction and angiogenesis with glucose metabolic rate in non-small cell lung cancer assessed by18F-Fluoromisonidazole and18F-FDG PET[J].J Nucl Med,2006,47(12):1921-1926.

[28]Vera P,Bohn P,Edet-Sanson A,et al.Simultaneous positron emission tomography(PET)assessment of metabolism with18F-fluoro-2-deoxy-d-glucose(FDG),proliferation with18F-fluoro-thymidine(FLT),and hypoxia with 18fluoro-misonidazole(F-miso)be-fore and during radiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer(NSCLC):a pilot study[J].Radiother Oncol,2011,98(1):109-116.

[29]胡漫，孔莉，赵书强，等.18F-氟赤硝基咪唑PET-CT 检测非小细胞肺癌乏氧的应用价值[J].中华肿瘤杂志，2010，32（6）：463-466.

[30]Yeh SH,Lin CF,Kong FL,et al.Molecular imaging of non small cell lung carcinomas expressing active mutant EGFR kinas using PET with[124i]-morpholino-IPQA[J].Biomed Res Int,2013,2013:549359.

[31]梁涛.18F-RGD 在肺癌和炎症模型中的研究[D].北京：中国人民解放军军医进修学院，2008.

[32]Hu S,Kiesewetter DO,Zhu L,et al.Longitudinal PET imaging of doxorubicin-induced cell death with18F-Annexin V[J].Mol Imaging Biol,2012,14(6):762-770.

[33]张涛，周乃康，张锦明，等.11C-鬼臼毒素和18F-脱氧葡萄糖示踪剂在小鼠肺癌模型PET 影像学检查中的应用[J].中华肿瘤学杂志，2010，32（2）：103-106.

[34]张涛，周乃康，张锦明，等.11C-鬼臼毒素示踪剂对肺癌与炎症鉴别价值的实验研究[J].临床肿瘤学杂志，2012，17（10）：865-868.