中西医治疗类风湿关节炎的研究进展

许 蕾 解思涛 谭 磊 郭文韬 于海跃 李国君

(鸡西市人民医院中西医结合科风湿病科，黑龙江 鸡西 158100)

类风湿关节炎(RA)是一种慢性进行性关节病变为主的自身免疫疾病〔1〕。RA发病率全球为0.5%～1%，我国为0.32%～0.36%，有近千万RA患者〔2〕。因诊断与治疗的不当，本病有较高的致残率，严重是危及生命。RA典型的症状为周围性、对称性的多关节炎，病情和病程在临床表现上有个体差异。

1 现代医学对RA认识、治疗的现状和新进展

1.1现代医学对RA病因病理发病机制的研究

1.1.1病因 RA属于系统性自身免疫性疾病，易感基因、感染因子、自身抗原，类风湿因子(RF)等主要致病性抗体的产生及其数值的变化与RA病情的发展有着密切关系。RA的起始因素和持续因素的明确是治疗并研究RA的要点。多种因素与本病的发生相关，主要包括感染因素、遗传倾向、内分泌因素。研究发现〔3〕，疲劳、外伤、寒冷、潮湿、吸烟及精神等因素也能刺激RA的发生。大型流行病学研究证明上述病因与RA的发病有关。

1.1.2发病机制 抗原被巨噬细胞或巨噬细胞样细胞吞噬、消化、浓缩，与Ⅱ型主要组织相容性复合物(MHC-Ⅱ)结合，被其T细胞的受体识别并活化从而分泌大量致炎因子激活B细胞产生大量抗体〔4〕。滑膜中T细胞(CD4+T细胞)活化和巨噬细胞活化，可产生大量细胞因子，参与炎症反应，如肿瘤坏死因子(TNF)-α促使滑膜处于慢性炎症状态，破坏关节软骨和骨，造成关节畸形〔5，6〕。

1.1.3病理 血管翳(绒毛)滑膜细胞增殖，大量淋巴细胞(大部分为CD4+T细胞)聚集，新生血管、纤维母样细胞和纤维组织形成。类风湿结节是血管炎的另一种表现，结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，外被以肉芽组织。肉芽组织间含大量的淋巴细胞和浆细胞聚集。基质金属蛋白酶(MMPs)是关节破坏的主要效应酶，间质结缔组织细胞退化使RA软骨、骨质发生改变。MMPs是RA关节侵蚀的中心酶能消化RA连接组织〔7，8〕。在RA发病过程中，滑膜成纤维细胞(RASFs)和滑膜细胞分泌的MMP-1、3等，均以酶原的形式存在，激活因子刺激其裂解为活性分子而发挥作用。体外培养的滑膜细胞产生高浓度的活性胶原酶和基质分解素及酶原，破坏MMPs/金属蛋白酶组织抑制物(TIMPs)的平衡，使组织受到损伤〔9，10〕。软骨、骨质及微血管基底膜和间质成分可被MMPs降解〔11〕。实验证明，RA病人的关节功能状态与MMP-3有关〔12〕。

1.2实验室指标在RA发病过程中的反应

1.2.1红细胞沉降速率(ESR) 将抗凝血放入试管中垂直静置，红细胞由于密度较大而下沉。通常以红细胞在第一小时末下沉的距离表示红细胞的沉降速度。ESR快慢与血液黏度，尤其与红细胞间的聚集力有关系。红细胞间的聚集力小，ESR就慢，反之就快。

1.2.2C-反应蛋白(CRP) 是一种能与肺炎球菌C多糖体反应形成复合物的急性时相反应蛋白。参考值：<10 mg/L。(1)CRP其升高幅度与感染的程度呈正相关。(2)CRP与炎症因子具有一定相关性：患病时，CRP增高早于白细胞，当病情缓解时，迅速恢复正常，有明显的敏感性。 (3)CRP可鉴别细菌与病毒感染：一旦发生炎症,CRP水平即升高,而病毒性感染CRP大都正常。(4)恶性肿瘤患者CRP多数上升：不受放疗、化疗和皮质激素治疗的影响,用于预测肿瘤的进程、疗效。因其是炎症反应的敏感性指标，故临床上用于RA临床疗效的评估。

1.3治疗

1.3.1非药物治疗 急性期，尤其是发热及内脏累及的患者，应减少活动，注意休息。恢复期应适当进行关节的功能锻炼，预防肌肉萎缩，维持关节功能。还应加强健康知识教育，增强战胜疾病的信心。

1.3.2药物治疗 治疗RA的药物分为非甾体抗炎药(NSAIDs)、慢作用抗风湿药(SAARD)、糖皮质激素、植物药、生物制剂、抗原变构肽等。

1.3.3.1NSAIDs NSAIDs是最常用的抗风湿药，作用快，能缓解症状，但不能阻止RA病情的发展。作用机制是抑制环氧化酶(COX)产生前列腺素，从而达到抗炎作用。应根据病人个体化病情的选择使用NSAIDs。根据治疗目的选择用量，小剂量止痛；大剂量抗炎。用药3～4 w后起效。此类药物能改善症状，病程及关节破坏不能改变，应分析患者长期用药的风险/效益比。

1.3.3.2SAARD 含改善病情抗风湿药(DMARDs)及免疫抑制剂两大类药物。通常起效慢，可影响患者的自身免疫过程，阻止或延缓病情发展，还可改善实验室指标，但缓解疼痛作用差。包括甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)、柳氮磺胺吡啶(SSZ)、金制剂、抗疟药、硫唑嘌呤。

1.3.3.3糖皮质激素 糖皮质激素有较好的抗炎和抑制免疫的双重作用：①关节外较重的RA患者。②关节炎症状重且DMARDs尚未起效，起“桥治疗”作用。小剂量激素联合DMARDs治疗RA对延缓骨关节破坏效果较好。③用于关节腔局部注射，缓解关节肿痛症状，少于3次/年，否则继发感染或形成类固醇晶体性关节炎。

1.3.4生物制剂 生物制剂可控制症状及延缓病情，研究表明多种免疫因子在RA发病中起着关键作用，TNF即是其中之一。目前通过美国FDA认证的用于RA治疗的TNF-α拮抗剂有3种：infliximab、etanercept及adalimumab、重组的人IL-1受体拮抗剂anakinra。3种TNF-α拮抗剂均可降低RA患者血清中致炎性细胞因子及急性期反应物的浓度，改善RA患者的症状和体征、保护关节、减缓并阻止骨质破坏，部分临床症状及体征未改善的患者，其影像学显示病情得到控制。但此药并非特效药，且停药后病情会反复。

1.3.5抗原变构肽 研究RA患者的免疫功能从干细胞水平和基因水平出发，开辟RA发病机制的新途径，预期根治RA。我国首次证实抗原变构肽能够治疗RA〔13〕。

1.4手术治疗 目前各种抗风湿药物不能阻止疾病的发展，仅能缓解症状，进而出现关节的畸形和病残〔14〕。近年患者对生活质量的要求提高，手术治疗RA成为治疗的选择方案。

2 中医学对RA的认识和新进展

RA属于中医学“痹证”范畴，又称“历节”、“鹤膝风”、“顽痹”、“尪痹”，具有遍历关节肿痛，缠绵难愈等特点。痹者，闭也，闭塞不通，指因风、寒、湿、热等外邪入侵人体，使经络闭阻、气机不畅导致肌肉、骨筋、关节酸麻胀痛、重着、屈伸不利及关节红肿热痛等为主要病证。

2.1RA病因病机 痹证是由正气不足，感受风、寒、湿、热之邪所致。正气不足、腠理不密、卫外不固是内因；外邪入侵，肌肉、关节、经络痹阻而成痹证。《灵枢·五变》曰：“粗理而肉不坚者，善病痹”。

2.1.1风寒湿邪，侵袭人体 由于外在环境因素，导致风寒湿邪乘机侵袭机体，流注关节、经络，气血痹阻发而为痹。由于感邪偏盛不同，临床症候也不同，如《内经·素问》所阐述，分疼痛游走不定的行痹；寒凝痛甚的痛痹；肢楚麻木重痛的着痹。

2.1.2感受热邪，或郁久化热 感受风热之邪，与湿邪相并，致风湿热邪合而为患。素体阳虚、阴虚发热、感受热邪流注关节经络，郁而化热，出现关节红肿疼痛、发热等症状，此为热痹。如《金匮翼·热痹》曰：“热痹者，闭热于内也……脏腑经络，先有蓄热，而复遇风寒湿气客之，热为寒郁，气不得通，久之寒亦化热，则痹翕然而闷也”。

2.1.3痰浊瘀血 痰浊与瘀血既是病理产物，也是致病病因。痰瘀作为病因，因痰、瘀偏重或痰瘀并重的偏盛不同，则临床表现不同。若以痰浊痹阻为主，因痰浊流注关节，则关节肿胀，肢体顽麻;若以瘀血为主，则血瘀停聚，脉道阻涩，气血运行不畅则痛，表现为肌肉、关节刺痛，痛处不移，痛处拒按，局部肿胀或有瘀斑。痰瘀为有形之物，若痰瘀互结，痹阻经脉，留著关节、肌肉，则肌肉、关节肿胀疼痛，留于肌肤，则见痰核、硬结或瘀斑；痰瘀深著筋骨，则骨痛，关节变形、屈伸不利。可见痰瘀痹阻是RA中的重要证候。故清代董西园·《医级·杂病》曰“痹非三气，患在痰瘀”，应视为《内经》痹病病因学的一个发展。

痹证日久，可见三种病理变化：一是病久气血耗伤，可见不同程度的气血亏虚之症候；二是痹症日久不愈，复感于邪；三是病邪由经络而病及脏腑，出现脏腑痹的表现，心痹常见，如《素问·痹论》：“五脏皆有合，病久而不去者，内舍于其合也。”“心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘。”

综上所述，痹证的发生是内因与外因互相作用的结果，外在的致病因素是外邪侵袭，六淫杂至，内在基础是正气虚弱，营卫气血失调、脏腑功能紊乱及瘀血浊阻闭经络。

2.2中医药治疗现状 对于痹证的辨证，首先分辨风寒湿痹和热痹的不同。痹证由感受风寒湿邪所致，故根据感受外邪不同，而有祛风、散寒、除湿、清热及舒筋活络治疗的基本原则，后期因入脏腑，出现肝肾阴虚之证，故应配伍补益之剂。

2.2.1专方、经验方治疗 汪艳玫等〔15〕应用活络通痹汤(药物组成为木瓜、制川草乌、当归、黄芪、桂枝、羌独活、伸筋草、甘草、淫羊藿等)治疗RA 60例，用药3个月后，患者临床治愈率达95%。谢斌等〔16〕用桂枝芍药知母汤(桂枝、知母、芍药、甘草、制附子、麻黄、白术、防风)治疗RA 2个月后，总有效率达87.5%，疗效满意，RF、CRP、血沉、IgA、IgG及补体C3与治疗前比较有明显差异(P<0.05)。孟春阳〔17〕用祛湿活血汤(雷公藤、威灵仙、全蝎、川芎、细辛、乌梢蛇、苍术、石膏、独活、木瓜、制附子、丹参、知母)治疗RA,疗程为2个月，总有效率87.5%。刘书珍等〔18〕运用八花八藤汤(金银花、芙蓉花、红花、木模花、金莲花、凌霄花、野菊花、山茶花、黄藤、红藤、石楠藤、海风藤、青风藤、鸡屎藤、络石藤、宽筋藤)随症加减治疗本病，总有效率为96%。杨来禄等〔19〕消关汤随证加减治疗RA 84例，总有效率为86.9%。处方为羌独活、薏苡仁、防风、制马钱子、甘草当归、白芍、淫羊藿、乌梢蛇、蚕砂。寒湿者加桂枝、乌头、白芥子、麻黄；湿热为主者白芍加量，加用土茯苓、石膏、忍冬藤；痰浊瘀阻者加用蜈蚣、全蝎、莪术、三棱、天南星、白花蛇舌草；骨痛甚者加用骨碎补、补骨脂；气血亏虚者加用人参、阿胶、黄芪；肝肾阴虚者加山茱萸、枸杞子、杜仲、熟地。

2.2.2中成药治疗 中成药治疗RA有确切的疗效，毒副作用弱，使用前景较为广阔。中成药剂型上有传统的丸剂、片剂、散剂、膏剂，亦有胶囊、针剂及冲剂等。王生林〔20〕应用保安万灵丹(《外科正宗》中著名方剂)治疗RA 50例，达96%的总有效率。白建兰等〔21〕用复方青麻胶囊 (含锻青麻皮、当归、川芎、制马钱子、血余炭、金毛狗脊、每粒含生药0.5 g)治疗RA 78例，每日3次口服， 药引为黄酒，根据患者病情及耐受情况的不同，每日每次增加1粒，可加至9粒/每次，45 d后总有效率达93.6%。胡宝贤等〔22〕采用路路通治疗RA关节功能障碍，每日静点路路通500～750 mg+0.9%氯化钠注射液250 ml一次，治疗结果显示疗效显著，达96%的总有效率。耿元卿等〔23〕用痹痛灵颗粒(制川乌、麻黄、桂枝、蜈蚣等)治疗寒湿阻络型RA，结果表明痹痛灵颗粒有调节细胞免疫和抑制体液免疫作用。可使IgA、IgM、IgG的水平降低，平衡Th/Ts，从而使抗体的体液免疫受到抑制。

2.2.3单味药治疗 单味药物因其单一的成分，故其代谢途径、有效成分、作用靶点及毒副作用明晰。吴燕等〔24〕分别用白芍总甙(帕扶林)0.69 g，2次/d口服和MTX 10～15 mg/w治疗两组RA患者，3个月后，分别在6、12 w对疗效进行评估。结果显示两药疗效相近，且患者对白芍总甙的耐受性强。张立亭等〔25〕用山苍子根和山苍子治疗RA 92例，分为三组〔山苍子根低剂量组(77.77%总有效率)、大剂量组(88.63%总有效率)和山苍子组(58.33%总有效率)〕进行治疗，近期显效率大剂量组明显，结果显示山苍子根对RA疗效确切。袁波〔26〕用大剂量(≥60 g)生黄芪发挥补气、透表的作用，治疗RA虚证、阴寒为重者有独特疗效。

RA是临床较为严重的一种慢性难治性疾病，由于其发病机制尚未明确，临床尚未找到一种理想的药物能完全治愈此类疾病。西医对单一靶点起效快、作用精确、局部疗效明显，但作用范围窄，对全身性疾病难于奏效。中医中药是多途径、多层次、多靶点的综合作用，作用广泛、对全身性疾病疗效好。近年来报道较多的基因治疗及生物制剂靶向治疗等方法临床疗效较好，但是技术尚未完全成熟，因此，对于RA的治疗还有待进一步研究探索。

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