进展性卒中相关危险因素分析

贾 革 陈秋惠 张海娜 孙亚娟 刘子良 (吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 3004)

大约有27.8%～33.6% 的急性脑卒中患者发展为进展性脑卒中(SIP)。因其目前缺乏有效的治疗措施，致残率及死亡率均高，且患者及家属难以接受和理解，易导致医患纠纷。所以，临床医生应提高对SIP的认识，及早对其危险因素进行干预。目前国内外很多研究表明，动脉粥样硬化、动脉狭窄、急性期血压降低、高血糖、体温升高、高同型半胱氨酸(Hcy)血症、C反应蛋白(CRP)升高、高脂血症、谷氨酸升高、高纤维蛋白原及D-二聚体升高、高尿酸血症(HUA)等均能引起脑卒中的进展。

1 动脉粥样硬化、血管狭窄与SIP

动脉粥样硬化是多病因疾病，血脂异常、高血压、吸烟、糖尿病、年龄因素、性别因素及遗传因素等均易导致其形成。血管狭窄与年龄、动脉粥样硬化、动脉炎均有密切关系，而动脉粥样硬化是其形成的主要原因。国内外大量研究表明，动脉粥样硬化、血管狭窄与SIP的发生密切相关。易兴阳等〔2〕研究表明，伴中重度颈动脉狭窄的缺血性脑卒中患者及动脉粥样硬化为软斑和溃疡斑的缺血性脑卒中患者，其SIP的发生率明显高于未发现动脉粥样硬化改变及轻度动脉粥样硬化改变的缺血性脑卒中患者。刘逾前等〔3〕研究显示，颈动脉粥样硬化程度及狭窄程度均与SIP的发生相关，同时也说明在颈动脉粥样硬化病变中，斑块的性质可能比狭窄程度更具有临床意义。动脉粥样硬化、血管狭窄导致SIP的具体机制可能为:(1)动脉粥样硬化可形成不稳定斑块，其表面的纤维帽破裂后，暴露出内皮下胶原纤维，启动内源性凝血途径，而且纤维帽破裂后使斑块内的凝血物质直接与血液接触，启动外源性凝血途径，从而导致血栓形成。(2)颈动脉粥样硬化斑块可使动脉管腔狭窄，狭窄远端的脑组织处于低灌注状态，从而导致卒中进展;同时狭窄处血流速度加快，狭窄远端血流速度减慢，使上游栓子更易停留，形成大面积脑梗死或局限性脑梗死。(3)动脉粥样硬化形成的不稳定斑块可产生大量炎性细胞，这些细胞可释放大量趋化因子，使细胞外基质合成减少，斑块易于破裂，同时斑块加重炎性反应，通过一系列级联反应使血栓扩大。(4)血管内的不稳定斑块易于脱落，可直接破溃入血，形成动脉-动脉的栓塞。同时破溃处血小板聚集，可引起继发血栓形成，更易引起SIP的发生。因此，颅内及颈部血管存在不稳定斑块的患者应及早给予稳定斑块治疗;而血管存在明显狭窄的患者可以行动脉内膜剥脱术或支架成形术，对于预防SIP的发生具有重要意义。

2 血压降低与SIP

急性缺血性脑卒中患者可能由于血管自动调节功能障碍、进食不佳、不合理降压等因素导致血压降低。Garde等〔4〕认为，收缩压每升高20 mmHg(1 mmHg=0.133 KPa)，脑卒中进展的相对危险性降低66%，舒张压无此关系。Castillo等〔5〕连续监测卒中后24 h血压发现，卒中后收缩压每下降10 mmHg(以180 mmHg为标准)，其早期神经功能恶化的危险性增加6%。因此，中国脑血管病防治指南指出，收缩压＜180～220 mmHg。舒张压＜110～120 mmHg，可不必急于降压，应密切观察血压变化。特别是对于高血压患者，由于动脉血压的基线较高，脑血流自动调节范围也较缩小，血压只要较平时低30%左右，脑血管自动调节就会受到影响，引起脑血流减少，神经功能损害进一步加重。急性缺血性脑卒中后血压下降可引起处于代偿下的脑血流灌注进一步减少，如分水岭区及侧脑室周围，这些位置多为终末血管，侧支循环不丰富，当血压稍有下降即可能导致这些部位灌注不足，缺血缺氧加重;同时血压下降也可导致梗死周围缺血半暗带区处于失代偿状态，变成中心缺血区，梗死面积增大。因此，在脑卒中急性期维持适当的血压显得十分必要，避免发生SIP。

3 高血糖与SIP

高血糖可由既往糖尿病、应激反应、胰岛素抵抗及医源性因素引起。Christensen等〔6〕研究表明，在SIP的患者中，血糖升高的患者更为常见。Matz等〔7〕研究表明，血糖每升高2.78 mmol/L，发生神经功能损害进一步加重及死亡的危险性分别增加1.56及1.38倍。Mcleod等〔8〕报道了超负荷血糖条件下机体内皮细胞细胞间黏附分子(ICAM-1)的表达及血清可溶性细胞间黏附分子(SICM-1)的含量增加，引起广泛的微血管损伤。而脑组织缺血反过来进一步促进ICAM-1的表达，形成恶性循环，最终导致SIP的发生。另外，高血糖可以使缺血性脑组织无氧酵解增加，乳酸堆积，加重半暗带区细胞酸中毒及局部脑组织水肿、坏死，从而使缺血半暗带转为不可逆损伤;高血糖也可产生大量的氧自由基，损伤血管内皮细胞;此外，高血糖时，老化的红细胞增多，聚集性增强，使较大血管梗死时梗死区侧支循环中血流速度减慢，促使梗死面积的扩大。大量研究表明，早期应用胰岛素对神经系统有直接的保护作用并且明显缩短神经功能恢复时间，因此，脑卒中后使用胰岛素降低高血糖，对神经功能恢复及缩短病程都具有重要的临床意义。

4 Hcy与SIP

Hcy是甲硫氨酸的中间代谢产物之一，其升高受多种因素影响，其中缺乏叶酸、VitB12和VitB6，应用药物如卡马西平、异烟肼等，患有恶性肿瘤、银屑病、甲状腺功能低下，咖啡、饮酒、吸烟等均可引起Hcy水平升高。Hcy正常范围是5～15 μmmol/L。既往研究表明Hcy通过引起动脉粥样硬化、颅内小血管病变等成为脑血管病的独立危险因素。Osanai等〔9〕表明Hcy与SIP的发展明显相关，且随着患者脑卒中严重程度，Hcy的浓度也逐渐升高。既往研究表明Hcy通过直接神经毒性作用导致微血管病变，损伤内皮细胞及血管平滑肌，加重脑组织损害程度。Men等〔10〕分析发现Hcy可能在不稳定斑块的形成过程中起着重要的作用。也有部分国内外学者发现Hcy可通过一系列反应促进血小板凝集，并可增加颅内动脉闭塞和再灌注后损伤的概率，使梗死面积增大。因此，针对脑卒中高危人群或已经发生过脑卒中的患者应定期进行血浆Hcy的检测，一旦发现Hcy增高应及早给予补充叶酸、VitB12和VitB6，以达到预防复发及治疗脑卒中的目的。对于急性脑卒中患者发现血清Hcy浓度升高，也应及早予以纠正，通过有效的措施降低Hcy水平，从而减少Hcy升高引起的神经功能损害。

5 体温升高与SIP

急性脑卒中后体温升高包括感染性因素及非感染性因素。感染性因素包括卒中前后的肺部感染等;非感染性因素包括脑卒中本身引起的高热，例如下丘脑受累引起的中枢性高热。Boysen等〔11〕认为非感染性因素所致的体温升高也与梗死灶的大小及随后出现的组织水肿、坏死等有关。有研究表明，体温每升高1℃，早期神经功能恶化的相对危险度增加8.2倍。24 h内发热(即使是较轻微)也是神经功能损害加重因素之一，72 h内的发热也可显著增加病死率。Castillo等〔5〕对304例急性脑卒中患者进行分析，发现早期神经功能进行性损害的患者平均体温在37.5℃左右，高于那些非进行性损害的患者(36.8℃);预后不佳患者的平均体温在37.6℃左右，高于预后较好的患者(36.6℃)。体温升高可能通过促进神经递质释放、氧自由基产生增多及血脑屏障的通透性增加等机制引起的神经功能损害加重〔12〕。体温升高可使脑组织代谢升高，增加了局部脑缺血程度，加重了脑组织缺血坏死，并可使缺血半暗带区转化为坏死区，增加了梗死面积。有部分学者认为脑卒中早期亚低温治疗可以缩小梗死面积，改善神经功能，方法是否有效，还需进一步研究。

6 CRP与SIP

CRP被认为是第一个急性时相反应蛋白，主要由肝细胞合成，在急性创伤和感染时其血浓度显著升高。CRP不仅是机体炎症反应的标志物，而且参与血栓形成及动脉粥样硬化的病理过程。文献报道血清CRP水平与急性脑卒中的严重程度及预后密切相关。Pasceri等〔13〕研究发现CRP在动脉硬化病变的局部沉积，能诱导内皮细胞分泌、表达黏附因子及化学趋化因子;扩大其炎症介质的促炎症效应，因此，缺血性脑卒中后产生的CRP会加重血管的基础病变，而血管的进一步损害会引起缺血区脑组织灌注的进一步减少，从而促进SIP的发生。刘坤梅〔14〕研究表明CRP可通过与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)结合，进而激活补体系统，最终产生大量代谢产物，促进血管内膜发生不可逆的损伤，促进凝血过程及血栓的形成与发展。同时它还通过细胞凋亡-蛋白酶依赖机制诱导细胞凋亡。上述机制均可加重脑组织损害程度及延迟脑卒中患者的恢复过程。有学者认为降低CRP水平可能成为预防和治疗缺血性脑卒中的新方法，也是及时阻断脑卒中患者病情加重的有效方法。

7 血脂异常与SIP

血脂异常主要指血浆内的LDL-C、甘油三酯(TG)水平升高及高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)的降低。饮食习惯、药物因素，内分泌代谢障碍等因素均可导致血脂异常。近年来研究表明血脂异常不仅是脑血管病发生的独立危险因素，也是脑卒中后神经功能进行性恶化的危险因素。血脂异常可增加血液黏稠度，减少血细胞变形能力，增加血小板聚集，使血流缓慢，血管阻力增加，使血栓形成的风险增加，导致血液流变学进一步恶化，引起脑组织缺血、缺氧进一步加重。同时血脂异常尤其是LDL-C升高可加快动脉粥样硬化，使大血管闭塞，造成神经损害进一步加重。Zeljkovic等〔15〕研究显示，小而密 LDL(sdLDL)水平增高是缺血性脑卒中转归不良的独立预测因素。近年研究表明LDL-C＜2.11 mmol/L的动物一般不发生动脉粥样硬化。最新的冠脉内超声检测研究表明，当血浆LDL-C＜1.19 mmoL/L时，动脉粥样硬化斑块的进展可停止〔16〕。2004年发表的美国胆固醇教育计划成人治疗组第3次指南提出，对极高危险的人群，将LDL-C降至1.8 mmol/L，有助于减少动脉粥样硬化的发生。Crisby等〔17〕研究表明他汀类药物降脂治疗可改变斑块的组成和生物性，增加斑块的稳定性，因此对于血脂异常的急性脑卒中患者，及早行强化降脂治疗，可以降低神经功能进一步损害的概率，对预防SIP的发生是必要的。

8 谷氨酸水平与SIP

谷氨酸是人脑内重要的兴奋性神经递质，正常情况下，参与学习、记忆等多种功能，但在脑卒中导致脑组织缺血、缺氧情况下，缺血区细胞可通过依赖Ca2+方式、非依赖Ca2+方式、能量代谢障碍及其他继发性损害等引起谷氨酸升高，进而导致神经元的损害及死亡。Castellanos等〔18〕研究表明，入院时 (发病24 h内)谷氨酸 ＞200 mmol/L是早期神经功能恶化的独立预测因素。Mallolas等〔19〕发现谷氨酸运载体兴奋性氨基酸转运体(EAAT)基因的启动因子中有一种高度流行的同质异象体，认为这种突变基因型与体内谷氨酸浓度的升高及人类卒中早期神经系统恶化的高发性有关。谷氨酸升高导致神经功能进一步损害可能与下列机制有关:(1)谷氨酸作用于腺苷酸活化蛋白激酶受体，使Na+、Cl-大量内流，同时伴有水分的大量流入，使大量脑组织细胞肿胀、溶解。(2)异常升高的谷氨酸可作用于离子型谷氨酸受体引起细胞内Ca2+聚集，激活Ca2+依赖酶，如核酸内切酶、蛋白酶、磷脂酶等，从而导致神经细胞DNA断裂，细胞骨架丢失，大量自由基产生等，使神经细胞产生变性及坏死。病程早期血清谷氨酸水平升高越明显，神经功能损害程度越严重。因此在一定时间窗内使用谷氨酸拮抗剂可能阻止脑卒中的早期进展。

9 纤维蛋白原升高、D-二聚体与SIP

纤维蛋白原即凝血因子Ⅰ，是凝血系统中最主要的成分。它既是急性期反应蛋白，同时也是凝血活化的标志物，李敏等〔20〕研究表明，血浆纤维蛋白原水平也是卒中进展的危险因素。近年研究表明纤维蛋白原升高既增加了血栓形成的危险性，亦增加了血栓扩大的危险性。纤维蛋白原既是凝血因子也是一种炎症标志物，具有沉积于血管壁中促进动脉粥样硬化，还可促进炎性细胞聚集，增加血液黏稠度，从而促进血栓形成，同时纤维蛋白原转化为纤维蛋白及其他降解产物附着在狭窄的血管壁上形成附壁血栓，使梗死区及缺血半暗带的血供减少，也是SIP发展的原因。Guo等〔21〕研究表明，早期降低纤维蛋白原可阻止缺血性脑卒中的进展，甚至防止缺血性脑卒中事件的发生。D-二聚体是纤维蛋白单体的一个特异性降解产物，D-二聚体增高表明机体凝血及纤溶系统双重激活，是继发性纤溶功能亢进的敏感和特异性指标。国内有学者研究表明，进展性脑卒中发病24 h内血浆D-二聚体水平明显升高，且进行性升高，于第7天达到高峰，提示进展性脑卒中患者体内存在血栓不断形成的过程。D-二聚体沉积于血管壁，直接损伤血管内膜;同时还能促进血小板黏附及聚集，使血液处于高凝状态态，易形成血栓导致梗死区扩大，最终引起脑卒中症状加重。

10 HUA与SIP

尿酸是体内嘌呤的代谢产物，其形成增多及排泄减少易形成高尿酸血症。国外一项较大规模的临床研究显示，入院时血尿酸水平增高可独立地预测脑卒中的预后不良、再发率及其他心血管事件 。国内研究〔22〕亦发现，伴HUA的急性缺血性脑卒中患者预后差，并且尿酸水平越高，预后亦越差。HUA导致SIP的机制可能为:(1)HUA可引起血脂和载脂蛋白代谢异常，与高血压、高血糖等已知危险因素相互影响，促进动脉硬化形成;(2)尿酸盐结晶可引起炎症反应，从而激活血小板和凝血过程;(3)通过尿酸盐沉积为微小结晶及增加蛋白在红细胞表面的吸附，使全血黏度增加;(4)HUA增加氧自由基的生成，加重神经系统损害程度。因此临床医生在治疗脑卒中时，也要重视HUA的防治，将血尿酸测定作为常规检查，及早采干预措施，最大限度延缓或阻止卒中病情进展，加快卒中患者的康复。

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