非磺脲类促胰岛素分泌剂对糖尿病患者心血管事件影响

汤世国 谭兴容

(重庆市第九人民医院内分泌科，重庆 400700)

2型糖尿病(T2DM)的发生机制主要涉及胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素抵抗(IR)，主要的治疗手段为提高体内胰岛素的水平和增加组织对胰岛素的敏感性，其他的治疗手段还包括延缓和减少碳水化合物的吸收等。胰岛素分泌缺陷在T2DM的发生发展过程中起着关键作用，早期表现为早时相胰岛素分泌减少或缺失。随着T2DM病程的增加，胰岛β细胞衰竭，胰岛素和胰岛素原分泌水平减少。推荐使用促胰岛素分泌剂(简称促泌剂)作为治疗中国T2DM患者的一线用药〔1〕。促泌剂主要包括传统的磺脲类和新型的非磺脲类(格列奈素)。临床上普遍使用的磺脲类降糖药起效缓慢，持续时间长，餐后血糖控制欠佳，且过度刺激胰岛素的分泌而导致高胰岛素血症和胰岛β细胞衰竭，可加重IR、引起体重增加，较易发生低血糖事件尤其是严重的低血糖。这些可能与动脉粥样硬化的发生发展有关，并能增加心脑血管终点事件发生的风险〔2～4〕。非磺脲类促泌剂能模拟正常人体胰岛素的生理性分泌，促进T2DM患者早时相胰岛素分泌，降糖作用快而持续时间短，服药方便，低血糖事件发生少，使T2DM患者在降糖过程中能获得最大程度的受益。本文主要介绍几种临床上常用的非磺脲类促泌剂的作用特点和其在心血管疾病方面的研究进展。

1 临床上常见的非磺脲类促泌剂

1.1瑞格列奈 瑞格列奈是最早运用于临床的非磺脲类促泌剂，化学名称为：S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸。本品通过与胰岛β细胞膜外的36 kD蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，Ca2+内流，促进胰岛素的分泌。瑞格列奈达峰时间快，口服30 min内出现促胰岛素分泌反应，半衰期短，可与受体快速结合和解离，能够显著增加早时相胰岛素释放量及胰岛素水平，恢复其生理性分泌节律〔5〕。其起效快于磺脲类药物，故对餐后高血糖有较好的控制。Meta分析〔6〕显示，瑞格列奈可使HbA1c下降1.5%～2.0%，空腹血糖(FPG)和餐后血糖(PG)可分别降低1.8～3.9 mmol/L和3.7～7.2 mmol/L。瑞格列奈通常在餐前15 min内服用，可有效减少因进餐延误和漏餐等引起的低血糖，患者依从性好，生活质量高。瑞格列奈片及其代谢产物主要自胆汁排泄，代谢产物未见有任何意义的降糖作用。在中至重度慢性肝病患者中的试验表明，瑞格列奈在肝脏的药效学及安全性与正常人无显著差异〔7〕，表明其肝脏安全性较高。同时它也是第一个被美国食品和药品管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMEA)和国家食品药品监督管理局(SFDA)去除肾功能不全禁忌证的口服降糖药。

1.2那格列奈 那格列奈为D-苯丙氨酸衍生物，化学名为N-(反式-4-异丙基-环已烷羰基)-D-苯丙氨酸。通过与β细胞上的ATP敏感性钾离子(K+)通道受体结合并将其关闭，使细胞去极化，钙通道开放和Ca2+内流增加，刺激胰岛素分泌。其刺激胰岛素分泌的作用依赖于血浆葡萄糖水平〔8〕，故低血糖发生率较瑞格列奈低，且持续时间短，具有较好的安全性。对1 170例老年T2DM患者(年龄≥65岁)的回顾性分析〔9〕显示，那格列奈组糖化血红蛋白(HbA1c)水平较安慰剂组多下降了0.9%，且不良反应和低血糖的发生率与安慰剂组相似。那格列奈通常在餐前1 min服用。药物浓度平均峰值通常出现在服药1 h内，其主要通过肝脏细胞色素P450代谢，代谢产物几乎无降糖的活性。83%的代谢产物经肾从尿排泄，另10%在粪便中排泄〔10〕。在中度至重度肾功能不全的T2DM患者和需透析的患者，早餐前给予那格列奈单剂量120 mg，其药代动力学无明显改变。因此对于肾功能不全的患者，无需调整那格列奈的剂量。那格列奈临床应用专家共识〔11〕建议：那格列奈对以PG升高为主要表现的新诊断T2DM患者有良好的疗效和安全性；对于老年T2DM患者，那格列奈低血糖发生率低，服用方便，那格列奈单药或者联合治疗是推荐的治疗方案。

1.3米格列奈 米格列奈钙片是苯丙氨酸的衍生物，其化学名为双〔(2s)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸〕单钙二水合物。米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后的第3个格列奈类促胰岛素分泌剂，主要通过与磺脲类受体SUR1/KIR 6.2结合，关闭β细胞膜上的K+-ATP通道，促使Ca2+内流，从而刺激胰岛素的分泌〔12〕。米格列奈钙体内体外都可以刺激双相胰岛素分泌，有“体外胰腺”之美称。其降糖作用呈一定的葡萄糖依赖性，在有葡萄糖存在时，米格列奈钙促进胰岛素分泌量比无葡萄糖时约增加50%。米格列奈钙与瑞格列奈、那格列奈和传统磺脲类相比，具有作用机制新颖、起效更快、作用持续时间更短的优势。米格列奈钙快速促进胰岛素分泌的作用与正常人进餐后早相胰岛素分泌规律相一致，有效地弥补T2DM患者早相胰岛素分泌的缺陷，使PG得到更好控制，并避免了低血糖反应的发生〔13，14〕。另外，发生低血糖的时间也不同，米格列奈发生低血糖主要在白天，而磺脲类则多在午夜以后，而夜间低血糖的危害性更大。国内研究〔15〕报道米格列奈钙可降低HbA1c 0.77%～1.44%，餐后2 h血糖(2 h PG)2.43～2.69 mmol/L。米格列奈钙于每次餐前5 min内口服，给药方式灵活。2 500余例患者使用米格列奈后的跟踪调查表明，因为服药方便，95%以上的患者选择继续服用此类降糖药〔16〕。米格列奈钙的代谢产物几乎均为与葡萄糖醛酸的结合物，米格列奈钙的原形不到1%，主要从尿液中排泄。

2 非磺脲类促泌剂对糖尿病患者心血管疾病的影响

循证医学证明，以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以明显减少大血管和微血管的并发症〔17,18〕。大型临床研究STOP-NIDDM发现：改善餐后高血糖能有效延缓糖尿病的进程，减少大血管病变及心血管事件的发生〔19〕。因此，有效的血糖控制，尤其是餐后的高血糖，可降低糖尿病终点事件的发生率。目前临床上控制PBG的药物种类繁多，应用广泛，对心血管均有一定的保护作用。在此，我们特别关注非磺脲类促泌剂对心血管事件影响的研究现状。

2.1瑞格列奈对心血管事件影响的研究现状 动物实验表明，瑞格列奈治疗后可有效减轻糖尿病兔的氧化应激〔20〕。在一项比较瑞格列奈和格列美脲在餐后对心血管危险因子的影响〔21〕中，瑞格列奈能有效降低空腹游离脂肪酸(FFA)、纤维蛋白原、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)和脂质过氧化物终末产物(TBARS)水平。Schramm等〔22〕在比较二甲双胍、阿卡波糖、瑞格列奈、格列齐特和格列吡嗪等不同口服降糖药物的心血管死亡风险的研究结果显示：在诸多的降糖药物中，瑞格列奈与二甲双胍的心血管死亡风险最低；校正性别、年龄和随访年数等因素后，与二甲双胍单药治疗组相比，其余口服降糖药物均与心血管死亡相关，而瑞格列奈的心血管安全性却更加突出。

2.2那格列奈对心血管事件影响的研究现状 那格列奈刺激胰岛素分泌的作用依赖于血浆葡萄糖水平，低血糖发生率少，且其降糖作用不受饮食成分的影响〔23〕。那格列奈有高度的组织选择性，与心肌和骨骼肌的亲和力低。同时也有报道称服用那格列奈后空腹FAA水平明显降低〔24〕。另外，Tsuchiya等〔25〕发现，T2DM和糖耐量减低(IGT)患者经那格列奈治疗12 w后，可以明显改善餐后甘油三酯(TG)水平和肝内脂肪的沉积。但在1项评估那格列奈对3项联合主要转归发生情况的影响：发展为糖尿病；由心血管原因致死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中或因心力衰竭而住院组成的核心心血管事件的转归；以及由核心心血管转归中的单个成分、因不稳定型心绞痛导致住院或动脉血运重建共同组成的扩展心血管转归的双盲观察中，9 306例葡萄糖耐量受损并伴有心血管病或心血管危险因素的受试者被随机分为两组，分别接受那格列奈(60 mg，tid)或安慰剂治疗，并调整患者的生活方式。研究结果表明，使用那格列奈治疗5年，并不能降低糖尿病或者复合的心血管终点事件的发生率〔26〕。那格列奈在降低心血管危险因子的影响有一定获益，但在终点事件的获益尚不明显，是否会有新的获益出现，还需扩大样本量和延长观察的周期继续随访观察。

2.3米格列奈钙对心血管事件影响的研究现状 第3代非磺脲类促泌剂米格列奈钙刚上市不久，其临床应用尚不够广泛，而且治疗的周期短，在心血管方面尤其在终点事件的观察研究还比较少，尚无明显的证据发现其对心血管有益或不利。

非磺脲类促泌剂能显著增加早时相胰岛素的释放量及胰岛素水平，模拟正常人的生理性分泌规律，起效快，作用持续时间短，在降低餐后高血糖的同时，改善T2DM患者胰岛β细胞的功能，减少IR，并减少糖尿病患者心血管病变的危险因素。目前已证实瑞格列奈具有良好的心血管安全性，而那格列奈在心血管终点事件的获益尚不明显。非磺脲类促泌剂疗效显著，服药方便，依从性佳，不良反应少，被广泛应用于临床。

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