间充质干细胞在腹主动脉瘤治疗应用中作用机制的研究进展

裴华伟综述，常谦审校

间充质干细胞在腹主动脉瘤治疗应用中作用机制的研究进展

裴华伟综述，常谦审校

腹主动脉瘤是腹主动脉局部永久性扩张，常见于65岁左右老年患者，发病时多无症状，直至破裂死亡，有效的早期干预是改善腹主动脉瘤患者预后的主要措施。间充质干细胞是一种能多向分化的祖细胞，能够促进病变血管的重构，改善血管功能。目前研究发现间充质干细胞注射能够抑制腹主动脉瘤壁中的病理改变，延缓腹主动脉瘤的进展。本文将对近年来间充质干细胞在腹主动脉瘤重构过程中的作用机制进行综述。

腹主动脉瘤；间充质干细胞

腹主动脉瘤是腹主动脉局部扩张性病变，多发生于肾下腹主动脉，直径大于正常主动脉50%或＞ 3 cm[1]，腹主动脉瘤虽表现在局部病变，但研究发现腹主动脉瘤患者整个降主动脉壁都发生了异常病理改变[2]，分子生物学研究表明远离动脉瘤的腹主动脉壁与动脉瘤壁中的病理改变相似[3]，因此有效全面的治疗是抑制腹主动脉瘤进一步发展的有利措施，目前手术及腔内支架治疗腹主动脉瘤已获得良好的手术结果，但均属于预防性治疗，术后腹主动脉瘤慢性扩张或破裂风险依然存在[4,5]。间充质干细胞是一种多潜能分化细胞，能促进血管壁平滑肌及成纤维细胞再生，抑制炎症反应，改善血管壁功能[6]，促进腹主动脉瘤壁功能重构，成为未来腹主动脉瘤辅助治疗研究的新方向。

1 腹主动脉瘤壁病理变化

腹主动脉瘤的形成是一种复杂的动态变化过程，主动脉壁病理表现为弹力纤维的断裂、平滑肌细胞的丢失和继发的胶原纤维沉积[7]，诱导这些病理改变的原因主要为：蛋白降解过程亢进、炎症反应和平滑肌细胞的过度凋亡[8]，其中炎症反应和蛋白降解是腹主动脉壁发病的关键原因，伴随的炎症细胞入侵通过分泌Fas等细胞毒性因子导致平滑肌细胞的凋亡[9]。有效的抑制炎症反应和蛋白降解是改善腹主动脉病理改变的基础。

2 间充质干细胞功能

间充质干细胞是一种多潜能分化细胞，它不同于胚胎干细胞，是一种具有限制分化功能的成年干细胞，多存在于骨髓组织[10]，具有自我复制和多向分化潜能，在特定环境下能分化为多种间质细胞[11]，在成体组织受损后能够快速汇聚于损伤区域，促进组织的再生与修复[12,13]，近年来研究间充质干细胞对组织损伤区域功能效应时发现：间充质干细胞能够抑制局部炎症反应，抑制过度的纤维化和细胞凋亡，并且诱导自体祖细胞系的有丝分裂[14]。因此应用体外间充质干细胞干预促进病变组织的恢复与再生成为研究的热点。

3 间充质干细胞在腹主动脉瘤壁重构中的作用

炎症反应、弹力纤维断裂、纤维化和细胞凋亡是腹主动脉瘤主要的病理改变。而研究发现间充质干细胞可调节上述病理变化，提示间充质干细胞可对腹主动脉瘤壁的病理变化产生影响，并且目前研究发现在鼠科动物及人腹主动脉瘤壁组织中检测到CD34+阳性标记的内皮祖细胞的流通[15]。因此研究间充质干细胞对腹主动脉瘤病理变化的影响，将为未来应用间充质干细胞治疗腹主动脉瘤提供依据。

3.1 间充质干细胞对腹主动脉瘤壁中炎症反应的调控作用。

炎症反应是不同原因引起的腹主动脉瘤发生的共有机制，是机体对不同抗原诱发的免疫反应，包括lNF-β、AP-1信号通路的激活，白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子（TNF）、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23等炎症因子的激活和过度表达，以及中性粒细胞、单核巨噬细胞的聚集[16,17]，其中IL-1β、TNF能够诱导基质金属蛋白酶（MMP）的产生、减少蛋白酶组织抑制因子（TIMP）的表达，IL-6可促进免疫球蛋白在主动脉瘤壁的聚集，这些炎症因子的浓度异常增加加剧了主动脉壁细胞外基质的降解，导致了主动脉壁结构的紊乱，促进了腹主动脉瘤的形成[18]，研究发现抑制炎症因子的过度表达，可减少小鼠腹主动脉瘤的形成[17]，因此有效的抑制炎症反应的发生是改善腹主动脉瘤病变的有效途径。

目前研究发现，组织受损后，干祖细胞向受损组织聚集，通过降低T、B淋巴细胞的功能，抑制免疫反应的发生，减少炎症因子的释放，改善局部组织的损伤[19]， Schneider等[20]通过对小鼠腹主动脉瘤模型的研究，发现间充质干细胞治疗组明显减少了单核/巨噬细胞在腹主动脉瘤壁中的入侵，并且减少了腹主动脉瘤中MMP-2、MMP-9的表达、增加了TIMP-1的合成，抑制了主动脉壁细胞外基质的降解，延缓了腹主动脉瘤径的扩增， Sharma等[17]研究发现：IL-17、IL-23在人和动物腹主动脉瘤中高表达，CD4+T细胞通过产生IL-17促进腹主动脉瘤的形成，应用间充质干细胞干预可明显抑制单核细胞的激活、再生，同时减少IL-17的产生，减少了腹主动脉瘤的形成。研究结果均表明间充质干细胞可抑制腹主动脉瘤壁中炎症反应的发展。

3.2 间充质干细胞改善动脉壁瘤中细胞外基质的紊乱

主动脉壁细胞外基质主要包括弹力纤维和胶原纤维，弹力纤维是主动脉壁顺应性发挥的关键，弹力纤维的断裂增加导致主动脉壁顺应性降低，对血流冲击的弹力回缩抗性减低，是腹主动脉瘤发生的关键因素。胶原纤维能够增加主动脉壁韧性，在动脉瘤形成的早期，由于MMP-1和MMP-8的表达增加，胶原纤维降解增加，随着合成型平滑肌细胞的表达增加及其产生胶原蛋白能力的激活，导致主动脉壁中胶原纤维合成增加以弥补胶原蛋白酶的降解，但过量的胶原纤维增加将导致主动脉壁硬度增加[21,22]。

目前研究表明间充质干细胞治疗在改善腹主动脉壁细胞外基质紊乱过程中发挥重要作用，间充质干细胞的治疗能够抑制MMP的异常表达增加，进而抑制弹力纤维和原胶原纤维的降解，但功能性的主动脉壁细胞外基质需要弹力纤维和胶原纤维以合适的比例存在，主动脉壁弹力纤维合成于人体发育的早期，成年后表达量甚微，因此有效改善弹力纤维的再合成是促进主动脉壁细胞外基质功能恢复的关键。目前研究发现间充质干细胞能够增加转化生长因子β（TGF-β）的表达，而TGF-β能够改善弹力蛋白的合成、促进弹性基质的沉积，从而促进主动脉平滑肌细胞对弹力纤维的合成[23,24]，此外Hashizume等[25]通过腹主动脉瘤动物实验研究发现：间充质干细胞在有效抑制炎症反应的同时，还可以促进弹力蛋白的合成。但是，由于弹力纤维的合成还需后期弹力蛋白的聚集、沉积等过程，因此间充质干细胞对腹主动脉瘤壁中功能性弹力纤维合成的促进作用仍有待于进一步的验证分析。

3.3 间充质干细胞对腹主动脉瘤壁平滑肌细胞的保护作用

平滑肌细胞是主动脉壁中层的主要细胞，能够分泌多种蛋白酶和蛋白酶抑制剂，参与维持主动脉中层结构正常功能代谢，并且平滑肌细胞能够保护主动脉壁对抗炎症反应及蛋白酶裂解造成的损害[26]。此外，平滑肌细胞是主动脉中层细胞外基质蛋白合成的来源，平滑肌细胞通过与中层细胞外基质蛋白交互作用共同维持主动脉壁结构和功能的完整性[27]，而收缩型平滑肌细胞参与维持主动脉壁的收缩顺应性。在腹主动脉瘤壁中平滑肌细胞丢失，打破了正常的合成降解代谢过程，使主动脉壁功能受损。

间充质干细胞作为一种多潜能细胞，能够分化为多种细胞系，并能够抑制细胞的凋亡。研究发现间充质干细胞通过抑制炎症反应诱导的腹主动脉瘤壁中平滑肌细胞凋亡过程的同时，还能够分化为主动脉壁平滑肌细胞，并促进平滑肌细胞的合成，以弥补腹主动脉瘤壁中平滑肌细胞的凋亡[17]。

4 间充质干细胞在腹主动脉瘤治疗中的应用

目前腔内覆膜支架治疗已成为腹主动脉瘤治疗的主要手段，并获得了良好的效果，但是腔内支架虽隔离了血流对扩张主动脉壁的冲击，延缓了腹主动脉瘤的发生，但是不能阻止腹主动脉瘤壁的进一步扩张[28]。 Turnbull等[10]已成功将间充质干细胞植入动物腹主动脉壁中。 Kajimoto等[28]通过动物实验开启了一种联合腔内治疗和细胞植入治疗胸主动脉瘤的方法，为未来间充质干细胞在腹主动脉瘤临床治疗提供了良好基础。

综上所述，间充质干细胞作为一种多潜能干细胞，不但能够分化为特定细胞系，还能够抑制炎症反应和炎症细胞的聚集，能够改善腹主动脉瘤壁的病理改变，延缓腹主动脉瘤进一步扩张的同时，促进主动脉壁中层细胞外基质和平滑肌细胞的再生和修复，成为未来腹主动脉瘤治疗的新方向。尤其在当前，可通过联合间充质干细胞及腔内支架治疗，将会有效隔绝动脉瘤壁免受血流冲击的同时，促进病变主动脉壁的功能恢复，明显改善腹主动脉瘤术后再扩张，降低术后远期腹主动脉瘤破裂的风险。

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2013-12-09)

（编辑：常文静）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外心血管病医院 心血管疾病国家重点实验室

血管外科中心

裴华伟 博士研究生 主要从事主动脉外科疾病发病机制的研究 Email: pumcphw@126.com 通讯作者：常谦 Email: cqfuwai@126.com

R54

A

1000-3614（2014）08-0653-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.08.024