长疗程利奈唑胺致全血细胞减少1例临床分析

刘建清 吴国兰 陈晓红* 林剑东

（福建省医科大学教学医院 福建省福州肺科医院，福建 福州 350008）

长疗程利奈唑胺致全血细胞减少1例临床分析

刘建清 吴国兰 陈晓红* 林剑东

（福建省医科大学教学医院 福建省福州肺科医院，福建 福州 350008）

长疗程；利奈唑胺；全血细胞减少

利奈唑胺(linezolid)为恶唑烷酮类抗菌药物，是继磺胺类和喹诺酮类后上市的又一类全新合成抗菌药物，该药主要用于控制耐万古霉素革兰阳性球菌所引起的感染。最近研究显示，利奈唑胺具有良好的抗结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）作用，对耐药菌株也显示了强大的抗菌活性。近年来随着利奈唑胺在临床上的应用，其不良反应的报道逐渐增多，利奈唑胺致血小板减少和白细胞减少的不良反应均已有报道，但全血细胞减少较为少见。我院长疗程应用利奈唑胺治疗1例难治性结核性脑膜炎出现全血细胞可逆性减少，现将临床资料整理报道如下。

1 病例摘要

患者女性，20岁，因“头痛、胡言乱语伴呕吐3 d”于2012年11月9日入院。既往2年余前患有“结核性脑膜脑炎、血行播散性肺结核”，就诊我院予“3HRZE/15HRE”方案抗结核等治疗后症状改善，复查胸部CT及颅脑MRI均提示病灶较前明显吸收，但2010年10月9日脑脊液结核菌培养阳性，药敏提示INH、RPF、EMB及SM均耐药，且治疗过程中因多次出现肝功能异常、胃肠道反应等多种不良反应，经多次调整，后按24PasThMZE方案抗结核治疗，期间出现脑积水，行Ommaya储液囊置入及侧脑室外引流术，于2011年11月27日查脑脊液培养结核分支杆菌阳性，药敏示对SM、INH、RFP、EMB均敏感，加用异烟肼、利福平抗结核，但后因肝功能损害、心因性呕吐停用，改为DML2Amx/ClvZ方案抗结核治疗至2012年10月自行停药。既往无血液系统疾病史，无药物及食物过敏史。查体：生命征平稳。神志模糊，对答不切题，满月面容，躯干及四肢均可见紫纹，全身皮肤黏膜未见皮疹、瘀点及紫癜。双侧瞳孔等大等圆，直径约4 mm，对光反射灵敏。颈抵抗，双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音。心律齐，未闻及杂音。腹膨隆，腹肌软，四肢肌力及肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出，巴氏征、克氏征、布氏征阴性。入院诊断：结核性脑膜炎（复发）?入院后行腰椎穿刺术，查脑脊液及侧脑室穿刺液常规均示白细胞、蛋白数高，糖明显减低，氯化物正常；脑脊液TB-DNA阳性，诊断为结核性脑膜炎（复治），于2012年11月15日始予HRZPaMAmx/Clv方案抗结核治疗。治疗2周后复查脑室液常规示白细胞及蛋白数较前明显升高，氯化物减低，因患者既往有结核性脑膜脑炎史，曾使用过乙胺丁醇（E）、阿米卡星（AK）、对氨基水杨酸钠（Pas）、吡嗪酰胺（Z）、莫西沙星（M）、异烟肼（H）、利福平（R）、阿莫西林克拉维酸钾（Amx/CLv）、对氨基水杨酸异烟肼（D）、利福喷汀（L2）、克拉霉素（C）、利奈唑胺（Lzd）等多种抗结核药物，考虑抗结核治疗效果欠佳，加用利奈唑胺（600 mg、q12h、静脉滴注）、阿米卡星（0.4 g、qd）加强抗结核治疗后脑脊液指标逐渐改善。但加药后2周后出现白细胞计数、红细胞计数和血红蛋白数减低（表1），加用鲨肝醇升白细胞后稍改善。加药后24 d开始出现血小板计数减少，加药1个月时全血细胞均减低，将利奈唑胺减至600 mg、qd、静脉滴注，余抗结核药继续应用。利奈唑胺减量后3 d白细胞、血小板数回升，红细胞数及血红蛋白数仍进行性减低；减量后1周白细胞、血小板计数再次减低，予人粒细胞刺激因子升白、利可君升血小板。第60天和第75天时血常规均提示重度贫血，分别输注悬浮红细胞；治疗第80天复查白细胞、红细胞、血红蛋白再次减低，停用利奈唑胺，停药1周后复查白细胞、血小板计数正常，红细胞计数及血红蛋白数亦较前改善，停用利奈唑胺17 d血细胞数及血红蛋白基本正常；期间患者无皮肤黏膜出血和脏器出血如消化道出血等表现，无溶血性贫血表现，多次查凝血指标均在正常范围内。

2 讨 论

本例为难治性结核性脑膜炎患者，既往曾先后应用过多种药物抗结核治疗，此次结核性脑膜炎复发，入院后予HRZPaMAmx/Clv方案抗结核治疗后效果差，加用利奈唑胺、阿米卡星加强抗结核治疗，治疗期间出现全血细胞减低，且排除溶血及出血情况后，将利奈唑胺减量后仍出现白细胞、红细胞计数及血红蛋白数减低，至最终利奈唑胺停药后全血细胞数方才逐渐恢复正常。患者在应用利奈唑胺同时联合应用莫西沙星、异烟肼、利福平、阿米卡星、阿莫西林克拉维酸等多种药物抗结核治疗。据药物说明书显示莫西沙星、异烟肼、阿米卡星克拉维酸均可引起白细胞、血小板减少等不良反应，但本例患者在停用利奈唑胺而继续应用莫西沙星等其他并用抗结核药物时，白细胞、红细胞计数及血小板数逐渐恢复正常，考虑其血液系统不良反应由利奈唑胺所致。全血细胞减少的诊断标准为外周血白细胞＜4.0×109/L，血小板100×109/L，男性红细胞＜4.0×109/L，血红蛋白＜120 g/L，女性红细胞＜3.5×1012/L，血红蛋白＜110 g/L[1]。在患者全血细胞减少时，虽然高度怀疑利奈唑胺所致的药物不良反应，因该患者为难治性结核性脑膜炎，绝大多数抗结核药均已使用过，且多数药物使用时间均较长，目前可供选择的药物受限，不得不继续使用利奈唑胺。

利奈唑胺最常见的不良事件有腹泻（不同研究中发生率为2.8%～11%）、头痛（不同研究中发生率为0.5%～11.3%）和恶心（不同研究中发生率为3.4%～9.6%）。当剂量最高达到600 mg每12 h 1次，最长达28 d时，利奈唑胺与血小板减少相关（发生率范围为0.3%～10%）。此外，近年来也出现血清素综合征、乳酸酸中毒等[2]罕见不良反应的报道。

Meagher等[3]在Ⅲ期阳性药物对照的临床研究中，回顾性调查了2046例接受利奈唑胺治疗的患者，接受疗程最长达28 d的7个Ⅲ期阳性药物对照临床研究，贫血、血小板减少和白细胞减少的发生率分别为9%、4.1%和4.7%。利奈唑胺对骨髓造血功能影响的机制目前尚不清楚，有限的资料提示对血细胞三系影响的机制可能存在不同。有学者认为可能与免疫介导有关，原因是发生血小板减少的患者巨核细胞正常或增多，由此推测，利奈唑胺进入血液后与血浆蛋白结合形成抗原，刺激机体产生特异性利奈唑胺依赖性抗血小板抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性吸附在血小板上，激活补体，从而引起血小板结构和功能的破坏。此外从利奈唑胺作用机制分析：利奈唑胺主要与细菌核糖体大单位结合，从而抑制细菌蛋白质的合成，而该部位与氯霉素结合部位有部分重叠，氯霉素骨髓抑制的机制是与线粒体核糖体结合，因此推测利奈唑胺可能也与线粒体核糖体结合，而抑制线粒体蛋白的合成，发生氯霉素样的红细胞生成抑制[4,5]。Bernstein等[4]曾报道1例应用利奈唑胺致贫血和血小板减少的病例，骨髓象检查显示患者骨髓存在环形铁粒幼红细胞和空泡原红细胞，巨核细胞数量及形态均正常，故认为利奈唑胺引起贫血和血小板减少的作用机制与免疫介导相关，而不是骨髓抑制。

血红蛋白是由血红素和珠蛋白组成。应用利奈唑胺可能会引起暂时性药源性血红素基因突变，会导致患者正细胞性贫血、小细胞性贫血和巨幼细胞性贫血等类型贫血的发生。据此推测利奈唑胺使红细胞降低可能是影响了血红素的代谢通路为主导作用，而非骨髓抑制为主。另外，用利奈唑胺治疗会阻断线粒体蛋白合成途径，这也可能是导致铁粒幼红细胞性贫血产生的重要因素[6]。

全血细胞减少是否与利奈唑胺的疗程有关，目前鲜有报道，但是仅对于血小板减少，目前的研究结果不一。Rao等[7]报道证实长时间使用利奈唑胺(>14 d)可使血小板减少症的并发率从2.9%增加至4.1%，血小板减少症是逐步出现的，发生在利奈唑胺治疗开始后平均40 d。本例患者用药第24天开始出现血小板减少，最低值出现在第36天，而后继续使用利奈唑胺情况下，血小板数逐渐恢复正常，另在利奈唑胺减量后血小板曾有上升趋势，持续用药后再次减低。提示利奈唑胺相关血小板减少的发生率不会随着疗程延长而增加，血小板减少的发病机制与用药总量无关。本例患者在使用利奈唑胺后出现白细胞、红细胞及血红蛋白等减低，在利奈唑胺减量后红细胞及血红蛋白仍呈下降趋势，虽白细胞计数曾有回升，但随着疗程延长再次出现白细胞计数减少，故认为白细胞、红细胞及血红蛋白减少与利奈唑胺疗程有关。另外，高龄、原发病病情危重也是利奈唑胺致血小板减少的危险因素[8]。

临床上在使用利奈唑胺期间需注意不良反应的监测，尤其为长疗程、高剂量和高龄患者用药，每周查血常规，监测血小板、白细胞等水平，以便及时发现血液系统异常，及时处理。

[1] 刘文,吴侠,李峰敏,等.全血细胞减少的病因诊断及治疗[J].中国全科医学,2011,14(17):1961-1963.

[2] 韦志英.利奈唑胺的临床安全性研究概述[J].中国药物滥用防治杂志,2010,16(4):227-229.

[3] Meagher AK.Population pharmacokinetics of linezolid in patients treated in a compassionate—use program[J].Antimicrob Agents Chemother,2003,47(2):548-553.

[4] Bemstein WB,Trotta RF,Rector.IT,et a1.Mechanisms for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia[J].Ann Pharm,2003, 37(4):517-520.

[5] Mckee EE,Ferguson M,Bentleg AT,et al.Inhibition of mammalian mitochondrial protein synthesis by oxazolidinones[J].Antimicrobial-Agents and Chemotherapy,2006,50(6):2042-2049.

[6] Dawson,MA.,Davis,A,Elliort P,et al.Linezolid-induced dyserythropoiesis:chloramphenicol toxicity revisited[J].Intemal Medicine J,2005,35(6):626-628.

[7] Rao N,Ziran BH,Wagener MM,et al.Similar hematogic effects of long-term linezolid and vancomycim therapy in a pro-spedtive observational study of patients with orthopedic infections[J].Clin Infedt Dis,2004,38(8):1058-1064.

[8] 尹冬华.利奈唑胺致超高龄血小板减少4例[J].实用老年医学, 2012,26(3):257-258.

R978.1

B

1671-8194（2014）23-0287-02

*通讯作者：E-mail:cxhong6886@126.com