中国、欧盟及WHO植物药生产质量标准对比浅析

金林，叶正良，张文生，郭巧生*

(1.南京农业大学 中药材研究所，江苏 南京 210095；2.天士力制药集团股份有限公司，天津 300402)

中药农业

中国、欧盟及WHO植物药生产质量标准对比浅析

金林1，叶正良2，张文生2，郭巧生1*

(1.南京农业大学 中药材研究所，江苏 南京 210095；2.天士力制药集团股份有限公司，天津 300402)

对中国《中药材生产质量管理规范》、欧盟《植物药原料物质生产和采收质量管理规范指南》、世界卫生组织《药用植物种植和采集生产质量管理规范》的内容进行了对比分析，为中国药材基地建设提出建议，以进一步促进中药材基地的现代化建设，推进中药国际化的进程。

《中药材生产质量管理规范》；《植物药原料物质生产和采收质量管理规范指南》；《药用植物种植和采集生产质量管理规范》；对比；药材基地建设

近年来，植物药以其天然、安全、和缓、持久、全面等优点在全球范围内受到越来越多的重视和青睐，如美国食品药品管理局(Food and Drug Administration)于2006年、2012年相继批准了两种植物药：Veregen®和FulyzaqTM(Crofelemer)；欧盟是世界最大的植物药市场之一；而中国使用植物药的历史已近千年，传统中药更是中华民族之瑰宝，利用当今有利的国际形势推进中药国际化是继承和发扬传统中药文化的重要契机。

但在中药现代化、国际化的进程中，如何保证植物药材的质量，建设国际认可的药材种植生产基地成为首要问题。因此，笔者针对中国《中药材生产质量管理规范》、欧盟《植物药原料物质生产和采收质量管理规范指南》(Guideline on Good Agricultural and Collection Practice(GACP)for Starting Materials of Herbal Origin)及世界卫生组织(WHO)《药用植物种植和采集生产质量管理规范》(WHO Guidelines on Good Agricultural and Collection Practice(GACP)for Medicinal Plants)的内容[1-5]，对中国、欧盟及WHO植物药材的生产质量管理规范进行了对比，并就国内中药产品企业在国外植物药注册过程中，如何建设药材基地提出建议。

1 GAP/GACP简介

GAP/GACP是Good Agricultural Practice/ Good Agricultural and Collection Practice的英文缩写，是为了保证原药材和植物药的安全性，各国的药品监管机构对可能影响其质量的内在因素(基源、基因)和外在因素(环境、栽培、采收、采集、加工、包装、储运)进行标准建立和规定的官方规范。

1.1 世界卫生组织GACP简介

在各成员国的要求下，WHO从2001年8月开始制订《药用植物种植和采集质量管理规范》，并于2003年发布。该指南将药用植物种植生产和野生采集的质量管理规范分开而论，对药用植物的鉴定、栽培所用的繁育材料、各生产环节的控制及野生药用植物的采集许可、技术方法等各方面情况进行了详细的规范，为各国或地区制定适合当地的药材质量管理指南、相关专论或SOP提供了指导标准。

1.2 欧盟GACP简介

欧盟是全球植物药审批、监管的权威，以其相对完善、严格法律法规影响着包括美国在内的各国植物药管理制度。早在1998年8月，欧洲草药种植者协会(European Herb Growers Association，Europam)便制定出台了《药用和芳香植物GAP》(Guidelines for Good Agricultural Practice(GAP)of Medicinal and Aromatic Plants)；2002年5月，欧洲药物评审组织(European Medicines Agency for Evaluation of Medicines for Human Use，EMEA)和欧洲植物药工作团体(Working Party on Herbal Medicinal Products，HMPWP)以《药用和芳香植物GAP》为基础，发布了《植物药原料物质生产和采收质量管理规范要点》(Points to Consider on Good Agricultural and Collection Practice for Starting Materials of Herbal Origin，以下简称《要点》)；2006年8月，欧盟《植物药原料物质生产和采收质量管理规范指南》(以下简称《指南》)由EMEA的植物药委员会(Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC)正式发布，并实施至今。上述《指南》与《要点》在内容上基本相同，只存在几处细微差别，如《指南》中将《要点》中的“herbal drugs”改成了“herbal substances”。

1.3 中国GAP简介

1998年11月，国内首次提出GAP概念，随即开始着手制定中药材GAP并于2002年4月正式颁布。中国中药材GAP是在国内外对中药材及相关动植物管理经验的基础上制定而成，其在内容上与欧盟《指南》较为接近，但在条例的排版上，二者却有较大差异：欧盟《指南》将 “质量保证”、“人员与教育”、“建筑与设施”、“设备”、“文档”5项条例放在了除“简介”与“通则”的最前面，而这5个内容被列于中国GAP的最后。这两种截然不同的安排方式是否意味着欧盟比国内更加注重草药生产的软硬件基础条件及其管理方式有待进一步考证。

2 植物药材的生产质量标准对比

2.1 产地生态环境

WHO认为：相同种源的药用植物栽培在不同地点，环境差异的影响会导致药材品质出现较大差异，且栽培所用的土壤、水、空气等都应尽量避免污染；在选择栽培地点时，应考虑到药材栽培对当地生态环境及其他植物、动物、人类活动的影响。

欧盟《指南》没有专门列出产地生态环境的标准，但在“栽培”一项中明确说明：栽培所用土壤不能含油污、重金属、农残、植物保护剂或其他污染物；灌溉水应符合地方级或国家级的质量标准；未对产地空气标准提出明确限制。

中国GAP为中药材产地的空气、土壤、灌溉水标明了需符合的国家标准，但未对药材的多产地现象提出其看法和限制。中国一直有“道地药材”的说法，传统解释多强调了药材的历史悠久与产地特定；但受产地经济、用药习惯等人为和主观因素的影响，药材的主产区一直变迁不断[6]。因此，应固定药材产地，保证栽培地的一致性，尽量将土壤、灌溉水、空气等环境因素的影响降到最低。

2.2 种质和繁殖材料

WHO、欧盟与中国都提出要准确鉴定药材的物种，明确其科学名称，包括亚种/变种的生态型、化学型；在药材生产、储运全过程中应注意免受污染，防止别的植物混入；进行良种优选工作。

另外，WHO提出对用于商业目的的品种，应追溯其变种名称、供应商等原始信息。 欧盟《指南》在该项下还提及无性繁殖药用植物的繁殖材料也需经过准确鉴定，转基因药用植物的种质必须遵守当地和(或)国家性相关法规的原则。由于欧盟委员会在1992年即立法规定了有机产品及有机生产过程(EU-Eco-regulation)，要求进行国家水平的有机认证，并于2002年补充发行了欧盟范围内通用的有机食品标识，因此，欧盟《指南》中特别要求了药材若被用作有机产品，则必须通过有机认证。

2.3 栽培

2.3.1 土壤及肥料管理 WHO、欧盟和中国都提及有机肥和化肥的协同使用，并对有机肥的腐熟等进行了具体限制，强调化肥的施用应合理高效。另外，WHO还提出应尽量采取有利于土壤保护、减少水土流失的土肥管理做法。

2.3.2 灌溉 灌溉应根据植物不同生长阶段对水的需求，适时适量进行灌溉和排水，所用灌溉用水应符合地方级或国家级的水质标准。WHO还提到在选择灌溉方式时，应考虑到地表灌溉、地下灌溉、空中灌溉等不同灌溉方式对植株生长的影响。

2.3.3 田间管理 WHO和中国都提出要根据植物生长发育特性和不同的药用部位加强田间管理，但欧盟《指南》未提及相关内容。

2.3.4 植物保护 杀虫剂、除草剂等农药的使用必须谨慎，尽量不用或使用最小有效量。中国和WHO还提出应采取综合治理方案。而WHO与欧盟对农药的施用资格等限制更为严格，要求必须在农药制造商等权威人员的指导下由有资质的专业人员操作，所用设备也应获得相关批准。

2.4 采收与采集

采收是指栽培药材的收获过程；采集是指野生药材的收集过程。二者都遵循保证最佳质量的原则于最适时节采集，所用工具应清洁、无污染，过程中应避免杂草及有毒物质混入。较中国GAP的相关内容，欧盟《指南》与WHO都规定的更加具体：对于栽培的药材收获时应避免湿度大的天气，使用的工具应避免土壤污染，收获后药材需尽快进行加工或运输，并于干燥、干净的地方堆放，避免堆积过高等内容。WHO更是从采集许可、采集技术规划、采集过程中植物的鉴别及采集过程的具体细节几个方面进行规范，同时对采集人员的素质提出较高要求。

2.5 加工

在初加工方面，由于西方草药的加工方法较为单一，故WHO和欧盟对加工的要求多集中在筛检与干燥过程，如：自然环境下干燥草药应平铺、保证通风、远离地面；非自然环境下干燥应提供各干燥参数；并对筛子、废物箱的洁净度提出要求。WHO还提及特殊的加工处理，要求微生物限量、放射物限量等应遵循国家或地区权威部门的相关规定。而中国GAP对传统加工方法进行了强调，要求若与传统方法有所变动，应提供充分试验数据。

2.6 包装、运输与贮藏

包装所用材料必须洁净、干燥，放置于远离任何污染源的地方，包装的标签信息必须完整、详细。除品名、规格、产地、批号、包装日期、生产单位，WHO还要求标签应标出植物的拉丁名、药用部位、栽培日期或采集日期、所认可的质量标准等。而中国GAP对不同类型药材的包装种类提出要求：易碎药材使用坚固箱盒，毒性、麻醉性、贵细药材应使用特殊包装。

在贮藏相关标准中，除贮藏仓库的基本条件外，欧盟和WHO还侧重规范了鲜药材与冷冻药材的贮藏温度要求及仓库消毒的操作规程。

运输时应保持干燥、通气，避免污染等。

2.7 药材质量

欧盟要求对药材质量通过活性成分、外观性状、气味等属性及微生物污染、化学物质污染、重金属残留等限定进行考察，以保证草药质量。中国和WHO都提出除了对相关药材质量做出规定外，应有专门的审核机构和人员对生产企业的质量管理做出规范。

2.8 人员和设备

生产、操作人员应具有相关植物学、采收、环境保护、农药施用等知识，参加相关培训，并定期进行健康检查，对有传染病、皮肤病、外伤等员工，应隔离或穿着防护服/手套。另外，欧盟强调了保证员工福利；WHO对参观人员也提出穿着相应防护服等卫生条例。

设备方面，必须使用无毒材料的机器，在操作后应清洗，保持干净，并进行定期保养和校准。

在建筑与设施方面，欧盟主要对仓库及加工区域的条件进行了规范，如无动物侵害、通风良好、贮藏时与墙体保持距离、不同药材间区分贮藏等；WHO认为所用建筑内必须易于清扫；存放废料废物的容器应防漏不渗；冷藏区应安装温度测量和控制装置。

2.9 文件管理

生产的全过程、栽培地气候情况、农药肥料的施用情况应有详细记录。中国对生产原始记录、生产计划、合同协议书等文档做出至少保存5年的规定；欧盟要求对大宗草药的来源可追溯，对不同产区药材的混合情况也应详细记录；WHO提出应制作多套标本供植物鉴定和参考用；可能的话，还应制作产地、药材相关信息的图像记录。

3 国外植物药材生产质量标准对国内药材基地建设的建议

3.1 化零为整，重视基础设施建设

迄今，中国的药材种植受传统农业模式影响，仍多为农户各户的分散种植模式。药材种植的地区、种类受当地经济情况影响较大；种植人员素质不高；种植技术多在农民之间口耳相传，无正规栽培规范可言；产地初加工如干燥等过程多在小作坊式的农户自家完成；建筑、设施和设备条件极其简陋。为获得高利润，中国药材产地还多存在着提前采收、囤货等现象。而从药企角度来说，也难以实现对所用药材都辟地自产，这便导致了质量参差不齐的药材成为生产成药的原料，导致所产的植物药产品难以达到欧盟注册标准。

欧洲及WHO非常重视草药生产的软硬件基础条件及其管理方式，西方国家的实际生产也都按其规定规范施行。因此，在药企选择药材供应商或建设药材基地时，应更加注重产地的软硬件条件：可将分散的种植户整合，并对操作人员进行统一培训，按照相关生产质量标准的要求说明栽培规范、文档记录规范；并提高采收、加工、贮藏所用的硬件条件。只有使软硬件方面条件先达到标准，才能在此基础上进行合规的栽培、加工等生产操作。

3.2 确定种源，加强药材基源植物鉴定

对于一些近缘种多或多基源的药材，中国市场上多使用混乱；但对于西方草药市场而言，草药的种源准确是最为基础的要求。《欧洲药典》(《European Pharmacopeia》，以下简称EP)虽然也收录了少数多基原的草药，如甘草(Liquorice root)，但是对草药的鉴别同样提出了较高的要求，如：草药应准确地根据双名制用植物科学命名法定义其名称(属、种、亚种/变种及命名人)；草药的鉴别方法至少包括外观鉴别、显微鉴别与薄层层析3种，以当归(Angelica sinensis root)为例，其各论中“鉴别”(Identification)项中便提供了鉴别当归与欧当归属、藁本属两个伞形科近缘属的薄层层析方法[7]。因此，在进行植物药国际注册时，即使是药典上收录的多基原药材，也应按注册国的各类标准加强对种子、繁殖材料、药材成品等的鉴别、检查，保证所用药材原料种源的单一性和一致性，不轻易变更。

另一方面，中国市场上药材的品种混乱，从业人员等对“品种”概念认知不足，品种管理也存在缺陷。品种是经过人工选育而得的遗传性状稳定、种性相同、形态结构相似、具一定经济效益的良种栽培群体。一个栽培品种的形成需要经过权威机构及人员对植物及其相关配套技术进行鉴定研究、认定合格后，才可获得品种资格。如铁棍山药虽广为人知，但并未通过有关审定而不能称之为“品种”。WHO认为对商业目的的品种，应追溯其变种名称、供应商等原始信息，因此，中国对品种的规定规范还需加强。

3.3 综合防治，严格限制农药施用

不同于国内种植人员可自行决定喷洒杀虫剂/除草剂及其种类、施用方法，欧洲对农药的施用普遍有着非常严格的限制。1993年，欧盟委员会便发布了具植物保护作用的活性物质的施用和管理指令(Directive 91/414/EEC)。指令要求所有具植物保护作用的活性物质，如除草剂、杀虫剂、杀真菌剂等，都需要经过严格科学地评估才可能批准为可实际施用的植物保护产品，其具体评估标准包括：不能对购买者、种植者、施用地居民和施用地过路者产生任何危害；不能对环境产生任何危害，特别是对地下水及非目标动物无害；具足够有效的杀虫作用。若不能达到上述要求，则不能通过评估、获得上市及施用资格。

《中国药典》仅对3种有机氯类农药、12种有机磷类农药和3种拟除虫菊酯类农药规定了农残检测的方法。而《欧洲药典》和《美国药典》列出的农药检测指标均达70种之多，涉及到有机氯、有机磷、拟除虫菊酯、氨基甲酸酯等多类农药[8]；EP还为既不在70种之列又未收录在欧盟相关文件中的农残限量提供了计算公式。因此，我国植物药材的质量若想达到国际标准，在栽培过程中必须在专业人士指导下谨慎使用农药，并尽量多采取综合防治措施以减少农残。

3.4 高效利用，严格限制肥料施用

西方的施肥历史悠久。早在1843年，英国实现了单一过磷酸盐肥料的工业化生产；1862年，为使用碳酸钾作化肥，德国出现了第一个碳酸钾矿场；1905年，挪威开始工业化生产氨肥；到20世纪70年代及80年代中期，欧洲的磷酸盐与氮肥的消耗量便先后达到顶峰，化肥产生相关环境污染也日益严重。因此，至20世纪80年代末之后，欧盟便出台了农业与环境共同政策，鼓励有机农业模式，减少使用化肥，保护环境，致使欧洲化肥的施用量开始逐年稳步下降，直至今日，欧盟的环境法规中也会对相关肥料的实施做出限定[9]。

而在中国，为追求高产获得经济利益，化肥多被滥施滥用，有机肥的施用也多未按规范执行。因此，各药材基地应严格按药材生产质量标准的要求使用有机肥，并尽可能使用各国都认可的化肥。

综上所述，通过中国、欧盟及WHO药材生产质量标准的比较，中国的药材基地建设在人员素质、基础设施等软硬件条件，肥料、农药施用等方面尚有缺陷，难以达到国外标准。我们应加强药材基地建设，鼓励药材栽培的农艺学培训，增加有关农药、肥料施用和药用植物采收对社会、环境的影响研究，促进国内外各方的信息、数据交流，切实按照药材的生产质量标准执行，才能保证中国药材符合国内外要求，为实现中药的现代化和国际化奠定基础。

[1] 中药材生产质量管理规范(试行)[S].国家药品监督管理局令第32号，2002.

[2] 世界卫生组织.药用植物种植和采集的生产质量管理规范(GACP)指南[J].现代中药研究与实践，2005，19(2)：3-7.

[3] Guideline on Good Agricultural and Collection Practice(GACP)for Starting Materials of Herbal Origin [S].Committee on Herbal Medicinal Products，EMEA，2006.

[4] 世界卫生组织.药用植物种植和采集的生产质量管理规范(GACP)指南[J].现代中药研究与实践，2005，19(1)：3-8.

[5] 郭巧生，苏筱娟.欧共体药用植物生产质量管理规范(GAP)实施条例(草案)[J].中药研究与信息，1999(1)：16-19.

[6] 郭宝林.道地药材的科学概念及评价方法探讨[J].世界科学技术——中医药现代化，2005，7(2)：57-61，140-141.

[7] The European Pharmacopoeia Commission.European Pharmacopoeia[M].8thEdition. European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare，Council of Europe，Strasbourg.2013，1：746，1147.

[8] 何毅，肖传学，朱永宏，等.从源头探讨中药国际化之路[J].中草药，2012，43(4)：630-635.

[9] 卓懋白，胡云才.欧盟农业和环境政策对化肥消费和生产的影响[J].磷肥与复肥，2004，19(2)：11-14.

DifferenceofProductionQualityStandardforHerbalMedicineinChina，EuropeanUnionandWHO

JIN Lin1，YEZhengliang2，ZHANGWensheng2，GUOQiaosheng1*

(1.InstituteofChineseMedicinalMaterials，NanjingAgriculturalUniversity，Nanjing210095，China；2.TaslyPharmaceuticalCo.，Ltd.，Tianjin300410，China)

In order to improve the modernization construction of production bases of herbal medicine，accelerate the progress of internationalization of Traditional Chinese Medicine，this paper compare and analyze the details of GAP guidelines in China，European Union and WHO，and put forward some suggestions for developing cultivation and production base of herbal medicine.

GAP guideline in China；GACP guideline in European Union；GACP guideline in WHO；Comparison；Development of cultivation and production base of herbal medicine

2014-03-26)

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郭巧生，教授，研究方向：中药资源与栽培研究；Tel：(025)84395980；Email：gqs@njau.edu.cn

10.13313/j.issn.1673-4890.2014.09.007