三氧化二砷联合LD-HA治疗MDS及难治性急性非淋巴细胞白血病的疗效观察

姚亚洲 郑引索

（陕西省宝鸡市中心医院血液风湿病科，陕西 宝鸡 721008）

三氧化二砷联合LD-HA治疗MDS及难治性急性非淋巴细胞白血病的疗效观察

姚亚洲 郑引索

（陕西省宝鸡市中心医院血液风湿病科，陕西 宝鸡 721008）

目的 回顾性分析三氧化二砷联合LD-HA治疗MDS及难治性白血病的疗效及不良反应。方法 应用三氧化二砷（10 mg/d，1～5 d，8～12 d）+ LD-H A（高三尖杉酯碱2 mg/d，阿糖胞苷25 mg、2次/天，D1～14治疗。WBC＜1.0×109/L时使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）5 g/（kg·d）直至WBC＞1.0×109/L。结果 1个疗程的总有效率达67.5%，其中CR 24例（60%）， PR 3例（7.5%），NR13例（32.5%）。复发难治AML和MDS 患者1个疗程的CR率分别达45.5%（5/11）、65.5%（19/29）。结论 三氧化二砷联合LD-HA能够有效的治疗MDS及难治性急性非淋巴细胞白血病。

三氧化二砷；LD-HA；MDS；难治性急性非淋巴细胞白血病

骨髓增生异常综合征（MDS）是在临床表现、形态学、遗传学及分子学方面具有异质性的一组恶性克隆性疾病。患者表现为血液一系或多系细胞减少，以病态造血及向白血病转化高风险为特征[1]。促血细胞生成因子治疗、支持治疗、化疗和造血干细胞移植等为骨髓增生异常综合征的传统治疗，但结果都不太理想。小剂量诱导联合化疗（如阿糖胞苷、阿柔比星、左旋苯丙氨酸氮芥、VP16等）用于MDS患者的治疗在临床上已使用近20年，它们可以降低肿瘤细胞数、改善血细胞下降、诱导部分患者缓解。但其总体疗效并不理想，大部分患者预后不良。随着表观遗传学与肿瘤发生关系研究的进展，去甲基化药物治疗已逐步成为MDS患者的一项重要治疗选择[2]。目前应用最广泛的就是以地西他滨为代表的DNA甲基转移酶（DNMTs）抑制剂，但缺点是花费大，诱导缓解的间期长。国内外已有一些研究证实砷剂用于治疗MDS具有较好疗效[3,4]。我科利用三氧化二砷联合LD-HA治疗MDS及难治性白血病，取得较好疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：以2010年6月至2013年6月在本科住院治疗的40例MDS及难治、复发急性非淋巴细胞性白血病患者为研究对象进行筛选。经过严格的筛选，符合条件的患者共40例，其中，男28例，女14例；年龄22～64岁，60岁以上者4例。其中29例MDS，分别经骨髓涂片、活检、流式细胞、免疫学及细胞遗传学确诊。按照WHO分型标准，其中RAEB-1患者17例，RAEB-2患者13例。难治、复发AML11例。年龄22～64岁。FAB分型M1为0例、M2为5例、M4为2例，M5为2例、M6为1例，M7为1例。

1.2 方法

1.2.1 三氧化二砷（10 mg/d，1～5 d，8～12 d）+ LD-HA（高三尖杉酯碱2 mg/d，阿糖胞苷25 mg、2次/天，D1-14）治疗。若患者中性粒细胞计数WBC＜1.0×109/L时使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）5 g/（kg·d）直至WBC＞1.0×109/L。为预防感染，可加用抗生素及氟康唑预防细菌和真菌感染。若发热超过38.5 ℃，经验性使用抗生素治疗，根据病原学检查及药敏试验调整药物，如无效可考虑使用静脉抗真菌药物。PLT＜20×109/L，预防性输注血小板悬液。血红蛋白＜60 g/L，输注红细胞悬液。

1.2.2 结果评价：每个治疗周期的开始及结束均行骨髓检查评价治疗效果。MDS达到CR或部分缓解（PR）的疗效评价标准与AML使用的评价标准一致，但是缓解必须持续至少4周。达到CR要求骨髓恢复正常（骨髓中原始细胞≤5%，外周血中粒细胞计数≥10×109/L，PLT≥100×109/L，并且至少持续4周）。达到PR与达到CR的标准类似，除了骨髓原始细胞比治疗前减少50%，但比例仍＞5%。从化疗开始至ANC＞1.0×109/L的时间定义为ANC减少时间。从化疗开始至PLT＞50 ×109/L的时间定义为PLT减少时间。

1.3 疗效评价标准：根据WHO骨髓增生异常综合征疗效标评价疗效，完全缓解，指骨髓原始细胞＜5%，外周血常规正常；部分缓解，指骨髓原始细胞减少50%，外周血常规明显改善；血液学改善，指不依赖输血，Hb升高＞15 g/L，血小板和粒细胞升高1倍。

2 结 果

近期疗效：40例患者均接受三氧化二砷+LD-HA方案治疗，1个疗程的总有效率达67.5%，其中CR 24例（60%），PR 3例（7.5%）。复发难治AML和MDS 患者1个疗程的CR率分别达45.5%（5/11）、65.5%（19/29）。

不良反应主要包括：①骨髓抑制：为主要的不良反应。根据WHO标准，有23例（57.5%）患者发生了Ⅲ～Ⅳ级血液系统不良反应，主要为PLT及ANC下降。中性粒细胞缺乏症（＜0.5×109/L）中位持续时间10 d（7～22 d），其中复发及难治患者为16 d（9～31 d），MDS患者为9 d（5～29 d）。血小板＜20×109/L中位持续时问12 d，其中复发及难治白血病患者为12 d（7～22 d），MDS患者为12 d（6～15 d）。②感染：17例（42.5%）患者发生2～4级感染，其中肺部感染13例（4例为肺部真菌感染），上呼吸道感染1例，肛周或皮肤感染2例，尿路感染1例。③其他不良反应：l～2级肝功能异常5例，经治疗后均恢复正常。

3 讨 论

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种造血干/祖细胞的获得性克隆性疾病，以骨髓造血细胞病态造血及无效造血为特点，外周血表现为正常血细胞生成减少，临床表现为贫血、出血或感染，主要为骨髓红系、粒系及巨核系等细胞形态发育异常，伴或不伴有染色体异常，有向白血病转化的高风险。不同亚型的MDS患者病程不同。IPSS（国际预后积分系统）根据患者骨髓中原始细胞的比率、细胞遗传学异常及血细胞减少的程度将MDS分为低危、中危-l、中危-2、高危4个危险等级。低危及中危患者通常采用低强度治疗，包括免疫调节治疗、免疫抑制治疗、细胞因子、去甲基化药物及临床试验药物等，而中危-2和高危患者采用高强度治疗，包括造血干细胞移植、去甲基化药物、化疗及临床试验药物等。其中地西他滨、阿扎胞苷等去甲基化药物的研究进展最为引人注目。多中心研究[5]报道99例IPSS 高于0.5的MDS患者应用DAC每4周20 mg/m2×5 d，总有效率为32%。Lübbert等[6]研究了233例60岁以上且不能耐受较强化疗的高危MDS患者，使用低剂量DAC 15 mg/m2静滴q8h×3 d，每6周1次，结果显示使用DAC的患者无进展生存期显著延长，1年内的转白率下降。但相应的由于治疗引起的骨髓抑制引起的白细胞降低以及感染所致的病死率也较高[7]。

复发、难治性AML的治疗是血液领域研究的难点及热点问题。目前常用的挽救治疗方案包括FLAG（氟达拉滨+阿糖胞苷+G-CSF）及CAG（阿克拉霉素+阿糖胞苷+G-CSF）等方案。国内报道[8]的应用CAG方案治疗复发、难治性AML的CR率为35.4%，总有效率为50%。张春梅[9]等报道应用FLAG的CR率为37.5%，总有效率为68.75%。但其较高的感染率限制了其应用。

亚砷酸（主成分As2O3）主要通过：①诱导凋亡；②抑制增殖；③诱导细胞分化等作用来实现抗肿瘤作用[10]。多个临床研究尝试将亚砷酸应用于治疗急性早幼粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤。近几年来，国内外的诸多学者将As2O3用于MDS的治疗，并取得了一定疗效。高三尖杉酯碱（HHT）是国内首先用于临床的细胞周期非特异性药物，主要是因为其对骨髓特异细胞的细胞毒性作用及诱导分化功能而对AML有特殊治疗效果。近年来研究还表明，HHT能诱导多种细胞凋亡，它受基因控制并依赖细胞内在的死亡机制。阿糖胞苷（Ara-c）进人体内，合成有抗肿瘤活性的化合物Ara-CTP，它在Ara-C化疗中起着核心的作用，结合到DNA链后将导致复制的终止和 DNA链断裂，目前研究证明小剂量的Ara-C（LD-Ara-C）可能具有促使原始细胞分化成熟和抑制白血病细胞克隆生长的双重作用机制，长期使用可使其细胞凋亡作用及细胞毒作用更为明显。HHT小剂量长期使用时能够通过诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用，且其为G1、G2期化疗药物，并可增加S期细胞数，与作用S期的阿糖胞苷有更好的协同作用，并减少了耐药的发生[11]。

在本研究中，接受三氧化二砷+LD-HA方案治疗的复发难治AML和MDS 患者均获得较好的疗效，CR率分别达45.5%、65.5%，优于地西他滨以及FLAG、CAG等方案，且不良反应较低，值得推广。

[1] Nimer SD.An update on the molecular pathogenesis of myelodysplastic syndromes[J].Biol Blood Marrow Transplant,2011,17 (1 Suppl):S11-4.

[2] 王琳,许小平.骨髓增生异常综合征去甲基化药物治疗的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2012,19(5):550-555.

[3] Welch JS,Klco JM.Combination decitabine,arsenic trioxide,and ascorbic acid for the treatment of myelodysplastic syndrome[J]. Am J Hematol,2011,86(9):796-800.

[4] Sekeres MA,Maciejewski JP.A Phase 2 study of combination therapy with arsenic trioxide and gemtuzumab ozogamicin in patients with myelodysplastic syndromes[J].Cancer,2011,117(6): 1253-1261.

[5] Steensma DP,Baer MR. Multicenter study of decitabine administered daily for 5 days every 4 weeks to adults with myelodysplastic syndromes[J].J Clin Oncol,2009,27(23):3842-3848.

[6] Lübbert M1,Suciu S. Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate-or high-risk myelodysplastic syndrome ineligible for intensive chemotherapy[J].J Clin Oncol,2011,29(15):1987-1996.

[7] Wijermans P1,Lübbert M.Low-dose 5-aza-2'-deoxycytidine, a DNA hypomethylating agent,for the treatment of high-risk myelodysplastic syndrome[J].J Clin Oncol,2000,18(5):956-962.

[8] 李佳,胡荣.FLAG方案与CAG方案治疗复发、难治性急性髓系白血病的疗效比较[J].现代肿瘤医学,2011,19(12):2530-2533.

[9] 张春梅,孙兆刚.FLAG方案及MEA方案治疗难治性和复发性AML的效果比较[J].山东医药,2012,52(11):60-61.

[10] 陈其文,张琳.亚砷酸联合健脾补肾解毒方药治疗老年MDSRAEB型临床观察[J].辽宁中医杂志,2011,9(38):1841-1843.

[11] 于晓明,王利敏.小剂量HA方案治疗急性髓系白血病疗效分析[J].河北医药,2011,33(23):3558-3559.

Clinical Analysis of 40 Patients with As2O3and Low Dsoe Homoharringtorine-cytarabine in the Treatment of Myelodysplastic Syndrome and Refractory or Released Acute Myeloid Leukemia

YAO Ya-zhou, ZHENG Yin-suo
(Department of Blood Rheumatology, Baoji Central Hospital, Baoji 721008, China)

Objective To observe the therapeutic outcome and adversere action of As2O3and low-dose homoharringtonine-cytarabine(LD-HA)in the treatment of myelodysplastic syndrome and refractory or released acute myeloid leukemia patients. Methods All the patients was treated with As2O3(10 mg/d, 1-5 d, 8-12 d) and LD-HA: homoharrnigtonnie(H)2 mg/d and Ara-C 25 mg, per 12 h, 1-14 d. Granulocyte colony-stimulating factor were used when white blood cells count WBC＜1.0×109/L.Results After one course of induction therapy, the complete remission (CR)rates of myelodysplastic syndrome and refractory or released acute myeloid leukemia were 65.5% and 45.5% respectively. There were no great side effect occour during the treatment. Conclusion As2O3together with LD-HA schema offers a higher CR rate and has fewer adversere action in the treatment of myelodysplastic syndrome and refractory or released acute myeloid leukemia patients.

Leukapheresis; Hyperleukocytic acute leukemia; Efficacy

R733.71

：B

：1671-8194（2014）32-0017-02