类风湿关节炎的治疗和预后

毕 莹

（中国医科大学附属第四医院风湿免疫科，沈阳110032）

类风湿关节炎的治疗和预后

毕 莹

（中国医科大学附属第四医院风湿免疫科，沈阳110032）

本文介绍类风湿关节炎的治疗和预后。

类风湿关节炎；治疗；预后

1 治疗

类风湿关节炎（RA）治疗的目的包括：①缓解疼痛；②减轻炎症；③保护关节结构；④维持功能；⑤控制系统受累。

1.1 一般治疗 对RA患者的处理需要不同学科间合作，以解决各种功能性和心理问题。物理治疗策略在减轻RA症状方面很有帮助。休息可缓解症状，应作为总体治疗中的重要组成部分。关节肿痛明显者应关节制动，夹板固定有助于减少对炎症关节不利的活动。维持肌肉力量和关节的活动性，而不加重关节炎症的运动也是治疗方案中的重要方面。理疗和外用药对缓解关节症状有一定作用。

1.2 药物治疗 药物治疗包括非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、糖皮质激素、生物制剂及植物药等。

1.2.1 非甾体抗炎药（NSAIDs） 这类药物阻断了环氧酶（COX）活性，因此，阻断了前列腺素、前列环素、血栓素的产生，发挥止痛、抗炎、退热作用。NSAIDs是在RA中最常使用且最为有效的辅助治疗药物。临床上，患者常在应用慢作用抗风湿药的同时给予NSAIDs，以改善RA症状，等待慢作用药物起效。随着较为安全有效的选择性COX2抑制剂的使用，有关NSAIDs治疗的安全性、毒性和费用的讨论更加激烈。不同NSAIDs的最大抗炎能力几乎相同，与组织在有效药物浓度中暴露的时间有关。因此，剂量越大，血浆半衰期越长，临床上越易达到最大效果。但是对于选择性COX2抑制剂而言，随着剂量的增加，其效果将达到一个平台，剂量再增加，其抗炎效果也不会显著增加。事实上，所有的NSAIDs在小于抗炎剂量使用时，都能缓解疼痛。临床上比较常用的有尼美舒利、吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬等，以及选择性COX2抑制剂（氯诺昔康、美洛昔康、塞来昔布等）。内科医生必须谨慎地评估NSAIDs应用的长期性、毒性作用的风险、发生心脏疾病的危险因素，以及患者的财力。NSAIDs对实验室检查，如类风湿因子（RF）、血沉、C反应蛋白（CRP）、血浆白蛋白等不产生影响。

1.2.2 慢作用抗风湿药（DMARDs） 临床发现，一些药物似乎有改变RA病程的能力，这类药物包括甲氨蝶呤（MTX）、金制剂、抗疟药和柳氮磺吡啶（SASP）、硫唑嘌呤、环磷酰胺（CTX）、来氟米特等。

1.2.2.1 MTX 本药抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑制，同时具有抗炎作用，是RA治疗中首选的二线药物。MTX起效相对较快，从开始使用后，几周内就产生作用。多数风湿科医生建议将甲氨蝶呤作为起始的缓解病情抗风湿药物（DMARD），尤其是对有侵袭性证据的RA患者。MTX价钱便宜，监测毒性所需要的费用少于金制剂、青霉胺及其他免疫抑制剂。本药除在临床数据上显示疗效外，最重要的证据是MTX可以减慢关节破坏的影像学改变，早期治疗可以延缓疾病的进展。连续使用其他药物和MTX联合应用可以增强疗效，同时不会增加不良反应。在连续用药24个月的早期RA患者中，与依那西普的疗效相当；对于长程疾病患者，MTX与来氟米特一样有效。MTX从7.5 mg/周开始，剂量可迅速增加至＞25 mg/周，在获得疗效的同时，不会出现毒性平行增加。

MTX的不良反应包括胃肠道症状、肝和肺损害、血液学异常、对生殖的影响、脱发、皮肤反应、中枢神经系统毒性及对骨质的影响，其中胃肠道反应最常见。许多研究进一步证实，叶酸和亚叶酸可以减轻MTX带来的恶心和黏膜溃疡等不良反应；尽管许多医生的处方是叶酸1 mg/d，但5 mg叶酸1次/周已经足够。另一个受MTX威胁的器官是肺，肺毒性的表现形式更趋向于特异质和超敏反应，一次或几次用药后就可能出现并发症，病理学显示为间质性肺炎及毛细支气管炎。

1.2.2.2 SASP 20世纪30年代末，Svartz首次使用5-氨基水杨酸和磺胺砒啶合成SASP。迄今为止，SASP用于RA的治疗已将近50余年，但是其作用机制尚未完全清楚。SASP可以影响很多炎性介质，清除由多形核细胞释放的活性物质及其产物，还可抑制不同的前列腺类物质产生，减少循环中的激活淋巴细胞，抑制B细胞活性。SASP治疗RA可以减轻患者全身及关节的炎症，改善沉降，并可以降低血沉和CRP。SASP用药4周后起效，一般4个月内显效，成人最普遍的剂量是2.0 g肠溶片。为减小对药物的不耐受性，可从0.5 g/d开始，每周加量0.5 g，直到治疗剂量为止。

SASP的不良反应包括头痛、恶心、呕吐、乏力、溶血性贫血、皮疹、再生障碍性贫血、自身免疫性贫血等。比较常见的不良反应为消化道反应，肠溶制剂可以减少毒性作用。

1.2.2.3 羟氯喹（HCQ） 抗疟药首次用于类风湿关节炎的治疗是1951年，目前临床常用的是HCQ。其药理作用比较复杂，至今尚不十分清楚。有假说认为，抗疟药抑制了抗原的加工和呈递，在免疫损伤部位导致CD4+反应下调。在病程极早期或在病情较轻的情况下，在NSAIDs和其他一般治疗基础上，可考虑加用HCQ。抗疟药的起效时间比较长，一般3～6个月。没有明确数据证实HCQ能够减慢RA的影像学进展，对于活动性进展性患者，单一的HCQ治疗也许作用不大，总之HCQ的疗效有限，但毒性作用相对较小，可用于疾病早期或病情较轻患者，也可作为联合用药的辅助用药。

1.2.2.4 来氟米特 该药通过抑制二氢乳清酸脱氢酶从而抑制了嘧啶（尿苷和胞苷）核苷酸的从头合成。T细胞和B细胞都有少量的二氢乳清酸脱氢酶，没有合成嘧啶核苷酸的补救途径，因此，来氟米特对淋巴细胞的作用是相对特异性的。来氟米特在RA治疗中的地位日渐提高。其作为单药治疗或MTX的替代药物非常有效，与MTX联合应用时安全有效。由于MTX与来氟米特作用于不同的环节，二者联合应用可以产生协同作用。临床研究表明，来氟米特单独使用时有效，能明显减慢RA患者关节侵蚀的进展速度，抑制影像学进展。来氟米特起效时间为6～8周，半衰期14 d。一般用法是前3 d先给予负荷量100 mg/d，以后10～20 mg/d维持。

来氟米特的不良反应通常都比较轻，而且发生率也不高。不良反应主要是胃肠道反应、皮疹、可逆性脱发、高血压、肝酶升高，大多数不良反应都在用药的最初几周内发生，并且很多不需要停药就可以好转。来氟米特剂量＞20 mg/d时不良反应发生的几率会增加。

1.2.2.5 CTX 是氮芥类似物，本身无活性，经肝细胞代谢后生成具有活性的代谢产物，从而使DNA双链交联，阻碍DNA复制，使有丝分裂不能正常进行。CTX可以使T细胞和B细胞的绝对数目减少，减少淋巴细胞增殖，减少抗体产生，并能抑制正在进行中的免疫应答。CTX可以改善RA症状，在一定程度上防止骨侵蚀。CTX口服剂量为1～2 mg/kg，或100 mg/d；静脉给药为2次/周，200 mg/次。

CTX长期使用不良反应较大，临床应用受限。其常见不良反应为骨髓抑制、出血性膀胱炎、性腺抑制及脱发。胃肠道反应一般较轻，以注射给药比较常见。CTX偶可诱发膀胱癌，一般多在CTX总量＞12 g时发生，与给药途径无关。治疗期间应定期检查患者的血常规和尿常规，甚至进行尿液细胞学检查，嘱患者多喝水，增加尿量，从而减少CTX在膀胱内停留的时间。

1.2.2.6 金制剂和硫唑嘌呤 有充足的证据表明，金制剂治疗对RA有益，早期使用金制剂可以减慢关节侵蚀的进程。金制剂分为肌内注射和口服两种，口服金制剂不良反应较少，适用于早期或轻型患者，现在很少使用。硫唑嘌呤能抑制细胞核酸的合成及其功能，可以单用或与其他药物联合治疗RA，常作为一种“类固醇助减剂”。口服剂量为100 mg/d，病情平稳后改为50 mg/d。使用过程中需要监测白细胞，因为骨髓抑制导致中性粒细胞减少是其最常见的并发症。

1.2.3 糖皮质激素 糖皮质激素有强大的抗炎作用，对免疫调节蛋白和免疫调节细胞均有作用，包括减少炎性渗出、降低炎性介质的产生和作用、减少炎性细胞的聚集和激活等。关于糖皮质激素治疗的地位和作用尚有争论，但比较清楚的是短程、小剂量使用类固醇能明显减轻RA患者的症状和体征，改善关节功能。适应证包括：①当出现药物毒性时（如在使用其他药物时发生血细胞减少），短程大剂量用药；②用于血管炎伴有皮肤溃疡、多发性单神经炎、急进性肺间质疾病、冠状动脉炎、缺血性肠病，或严重的全身中毒症状，如发热和剧烈疼痛；③关节内注射使用长效复合制剂，如己曲安奈德，如关节炎发作时仅有少数关节受累，这种治疗尤为有效；④妊娠期间，需要的时候可作为主要治疗方法；⑤对于中度活动疾病，可以小剂量每日治疗。

每日使用糖皮质激素可导致几乎所有与长期毒性有关的不良反应。虽然小剂量治疗（＜7.5 mg/d）有一定的效果，但许多数据表明，激素对骨的累及效应（如骨质疏松和其他有害作用）与致残率相关。糖皮质激素治疗RA的原则是小剂量、短疗程。使用糖皮质激素，必须同时使用DMARD。低至中等剂量的糖皮质激素与DMARD联合应用在初始治疗阶段对控制病情有益，当临床条件允许时应尽快递减糖皮质激素用量直至停用。关节腔注射糖皮质激素有利于减轻关节炎症状，但过于频繁的关节腔穿刺可能增加感染风险，并可发生类固醇晶体性关节炎，一年内不宜＞3次。使用糖皮质激素应注意补充钙和维生素D，警惕感染、高血压、血糖升高、股骨头坏死等不良反应。

1.2.4 生物制剂 生物制剂靶向治疗是目前抑制RA快速发展的治疗方法，疗效显著，包括肿瘤坏死因子（TNF）α拮抗剂、白细胞介素（IL）-1拮抗剂、IL-6拮抗剂、CD20单克隆抗体、细胞毒T细胞活化抗体等。目前应用最普遍的是TNFα拮抗剂和IL-6拮抗剂。近十几年的研究表明，TNFα是产生类风湿滑膜炎的关键细胞因子。TNFα拮抗剂（阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗）可有效改善疾病症状和体征，促进关节功能改善，减慢RA影像学进展，临床上常与MTX联合应用。TNFα拮抗剂疗效确切，但停止治疗后疾病会复发，用药前还需排除严重感染、结核、恶性肿瘤和脱髓鞘病变。IL-6可以诱导B细胞分化、激活T淋巴细胞和诱导肝细胞合成急性期蛋白和纤维蛋白原引起炎症反应。IL-6拮抗剂（托珠单抗）可以改善RA患者症状、体征、关节损伤和全身表现。一项荟萃分析显示，在一种或多种DMARD药物治疗无效的RA患者中，与安慰剂相比，经24周托珠单抗治疗可显著升高患者的血红蛋白，并改善其疲劳状态。在经TNF-αⅠ治疗24周反应不佳的患者中，经托珠单抗治疗亦可见相似改善。托珠单抗治疗的最常见不良反应是感染。

1.2.5 植物药 较为常用的是雷公藤。雷公藤治疗RA的历史已有近30年。多数人服药3～5 d后疼痛即可减轻，甚至消失，可以显著消肿和改善关节功能。其作用机制目前仍在探索中。体外研究发现，雷公藤可以抑制单核细胞产生IgM，临床观察表明，雷公藤对体液和细胞免疫都有作用。雷公藤起效快，平均7 d，近期疗效肯定。由于其剂型众多，所以剂量和用法也不统一。雷公藤的常见不良反应有腹泻、皮疹、口炎、色素沉着、脱发、性腺抑制、白细胞和血小板减少等。除生殖系统外，其他不良反应一般都是可逆性损害，减量或停药并对症治疗后都可恢复。

1.2.6 其他 蛋白A免疫吸附柱可以结合IgG和IgG抗原复合物，将抗原复合物从循环中清除。RA患者病情严重，又对二线治疗没有反应时，可以使用此方法。其价格昂贵，且有多种不良反应。对于晚期有畸形并失去功能的关节，关节置换和滑膜切除术可以使病情得到一定缓解，但必须同时应用DMARD。

2 预后

研究表明，遗传因素、疾病相关因素、HLADRB1表型阳性、关节广泛受累、关节外系统受累、早期出现骨质侵蚀、急性期反应物升高等因素均提示预后不良，但对某一特定个体而言，并非准确的判断因素。总体来说，近年来随着慢作用抗风湿药的正确使用以及新疗法的不断出现，已使RA的预后明显改善，经积极正确治疗，＞80%的RA患者能达到病情缓解，只有少数最终致残。RA病死率较低，主要致死原因为感染、血管炎、肺纤维化。

R593.22

A

1672-7185（2014）23-0008-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.23.005

2014-03-13)