透明质酸在外科领域的临床应用

杨 敏，饶友义，宁 红

（四川省绵阳市中心医院药剂科，四川 绵阳 621000）

透明质酸独特的理化性质和多重的生理功能，在医学和生物材料方面得到了广泛应用。20世纪60年代，Balazs[1]首次将透明质酸用于复杂的视网膜剥离手术，取得了显著疗效；70年代，透明质酸制剂开始应用于关节疾病；80年代，透明质酸在美容领域崭露头角。此后，透明质酸在眼科、骨科、皮肤科、美容整形以及手术等外科领域逐渐得到了广泛的应用，有关透明质酸的研究也有了飞速的发展。

1 理化性质和生理作用

1934年，美国哥伦比亚大学眼科的Meyer教授和Palmer教授率先从牛眼玻璃体中分离出透明质酸（HA）。1937年，Kendell等人从细菌体内提取到了此活性物质[2]。1950年，卡尔·迈耶实验室成功阐明了透明质酸的化学结构[3]。透明质酸是一种高分子聚合物，基本组成单位是D-葡萄糖醛酸和N-乙酰D-葡萄糖胺，由 β-1，3糖苷键和 β-1，4糖苷键交替连接而成。由于具有酸性基团羧基，透明质酸在氯化钠溶液中易解离，产生H+而呈现酸性多聚阴离子状态[4]，这就赋予了其酸性黏多糖的性质。

透明质酸广泛存在于生物体的结缔组织中，如脐带、软骨、眼玻璃体、血管壁、关节液、皮肤等组织[5]。透明质酸在生物体中具有多种生理活性，可润滑关节，调节蛋白质活性，阻滞微生物入侵及毒性物质的扩散，促进伤口愈合，调节血管壁的通透性等[6]。

2 在外科的临床应用

2.1 治疗关节疾病

透明质酸在关节液中常以钠盐形式存在，透明质酸钠为关节滑液的主要成分，也是软骨基质的成分之一[7]。它能够在关节腔内起润滑作用，减少结缔组织之间的摩擦；同时还能发挥弹性作用，缓冲外界冲力对关节软骨的压迫作用。关节腔内注入高分子量、高浓度、高黏弹性的透明质酸钠，能增强关节滑液的黏稠性和润滑功能，保护关节软骨不受到进一步破坏，同时促进关节软骨的愈合与再生，显著缓解疼痛、改善关节活动能力[8]。

膝关节炎:Bannuru等[9]发表于2011年的1项系统评价，纳入了54个高质量的临床随机对照试验（RCT），共7 545例受试对象。试验设计为透明质酸对比安慰剂治疗膝关节炎，给药方式为关节内注射，结局指标为疼痛反应降低值。Meta分析结果，治疗4周后开始显效，8周后达到最大效应，24周后透明质酸对疼痛的缓解效应持续存在。推断透明质酸可作为一种有效的药物用于膝关节炎的治疗。

颞颌关节疾病:Manfredini等[10]2010年对透明质酸治疗颞颌关节疾病进行了系统评价，共纳入19个临床试验，其中12个为颞颌关节紊乱，7个为颞颌关节炎。结果显示，透明质酸2次/周局部注射，相比安慰剂组疼痛显著降低，同时关节功能活动恢复较好，但两组的口腔可开闭大小无差异；透明质酸联合穿刺术比单独穿刺术效果好；透明质酸在关节偏下部注射比在关节偏上部的临床疗效好。

踝关节疾病:Loveday等[11]的Cochrane系统评价对透明质酸关节内注射治疗踝关节炎进行了研究。此研究仅纳入了1个临床试验，15例受试对象，随访时间为6个月。受试对象均接受了关节镜微创术，3周后开始关节内注射透明质酸进行治疗。结果显示，透明质酸在缓解疼痛方面没有显著优势，但可改善踝关节的活动情况。

肩关节疾病:Saito等[12]2010年对透明质酸肩部注射治疗肩部慢性疼痛的疗效和安全性进行了系统评价。共纳入19个RCT，2 120例受试对象。结果显示，透明质酸肩部注射后可较好缓解肩部慢性疼痛和改善肩关节功能，总不良反应数两组无差别。此研究还对透明质酸对照糖皮质激素进行了亚组分析，结果显示，透明质酸组的肩关节功能恢复情况优于糖皮质激素组。

2.2 用于伤口修复

透明质酸是人皮肤表皮及真皮细胞外基质的主要成分之一[13]，能改善皮肤细胞生长条件，为真皮细胞胶原蛋白和弹性纤维的合成提供优越的外部环境[14]；还可保护受损组织细胞不受病原菌的侵害，减轻炎性反应[15]，提高伤口愈合再生能力，加快皮肤组织新生。

外伤修复:Voigt等[16]2012年对透明质酸治疗外伤进行了系统评价和Meta分析。此研究纳入了10个RCT，其中4个为透明质酸治疗烧伤，6个为用于溃疡伤口。结果显示，使用透明质酸后可加快烧伤创面的愈合，缩短愈合时间，并且较高浓度的透明质酸制剂更有利于烧伤的修复。

术后伤口修复:Metwally等[17]2007年发表了1项有关透明质酸溶液剂预防妇科手术术后粘连的系统评价，纳入了4篇RCT，结果妇科手术术后透明质酸组的粘连发生率低于对照组；在已发生粘连的患者中，透明质酸可降低粘连继续恶化的发生率，但两组粘连的好转率没有差异。Mais等[18]2012年发表了1篇系统评价，纳入了5个 RCT。Meta分析结果显示，交联透明质酸凝胶能降低妇科手术术后的粘连发生率；腹腔镜下子宫肌瘤切除术，透明质酸可降低伤口内侧与腹膜的粘连发生率；宫腔镜下妇科手术，透明质酸可降低伤口与子宫的粘连发生率。

2.3 用于皮肤疾患

透明质酸是到目前为止发现的自然界中保湿活性最好的物质，具有强大的锁水保湿作用，能够吸附的水分约为本身质量的1 000倍。随着年龄的增长或营养缺乏、日照伤害、环境刺激等因素的影响，人体合成透明质酸的能力逐渐下降，皮肤中透明质酸的含量随之逐渐降低，最终导致角质层老化，出现皱纹和衰老现象甚至皮肤的炎症反应。

日光性角化病:Gupta等[19]2012年发表的1篇系统评价，对日光性角化病的各种治疗措施进行了Meta分析。纳入了关于透明质酸治疗日光性角化病的RCT3篇。试验组干预措施为2.5%透明质酸的3%双氯芬酸钠溶液，对照组为安慰剂，共纳入420例受试对象。结果显示，试验组的有效率高于对照组。

放射性皮炎:Kirova等[20]为研究透明质酸对胸部肿瘤放疗放射性皮炎的作用，进行了Ⅲ期临床研究，采用随机对照盲法。共纳入200例受试对象，试验组干预措施为透明质酸乳膏，对照组为传统的保湿乳膏剂。结果显示，两组的放射性皮炎发生率没有差异，而放射部位皮肤的色泽试验组优于对照组；同时，使用透明质酸乳膏后，放射性皮炎患者的疼痛反应有所降低。Pinnix等[21]开展的随机对照临床试验纳入了130例受试对象，对女性乳腺癌患者接受放疗后，照射部位应用透明质酸凝胶对比凡士林凝胶进行了研究。结果显示，透明质酸没有降低2级以上放射性皮炎的发生率。

硬皮病:于春水等[22]对晚期局性限硬皮病的治疗进行了研究，纳入了22例硬皮病患者。随机分组，试验组11例，透明质酸点状注射5周1次，共15周；对照组11例，透明质酸点状注射1周 1次，共 15周。第 15周末，试验组有效率为90.91%，对照组有效率为45.45%；试验组出现不良反应1例，对照组3例，都表现为注射部位肿胀。结果显示，透明质酸相比透明质酸酶治疗硬皮病更为安全性较好，有效率较高。

皮肤美容:Narins等[23]选择138例中老年女性患者，对透明质酸和胶原蛋白皮下注射祛除法令纹的作用进行了对比研究。注射频率为2周1次，直至法令纹淡化至满意效果为止，最大疗程为6个月。结果显示，6个月后法令纹淡化的有效率，透明质酸组为59.6%，胶原蛋白组为9.5%；达到满意效果的受试对象中，透明质酸的所需的注射次数少于胶原蛋白；两组患者注射后的反应及耐受性无差别。

2.4 用于眼科疾病

透明质酸钠是房水和玻璃体的重要组成部分，可保护角膜内皮、虹膜及视网膜[24]。透明质酸钠注入前房，可保持前房深度；注入玻璃体腔，有助于视网膜复位；在眼科手术中，可减少术中或术后粘连。透明质酸也可吸附并固定大量水分子，防止眼部干燥，用于干燥综合征、内因性疾患或外因性刺激引发或伴随的角膜损伤[25]。

干眼病:McDonald等[26]选择39例干眼病患者，进行了随机交叉对照试验，对比了0.1%透明质酸钠和聚乙烯醇的治疗作用。共32例患者完成了整个双向交叉试验，两组给药方式均为局部外用滴入，每天3～4次，试验措施和对照措施进行4周后，再交叉互换进行4周。试验结果显示，透明质酸组的烧灼感显著低于聚乙烯醇组，透明质酸组的角膜功能恢复优于聚乙烯醇组（P ＝0.04 ＜0.05）。

角膜炎:刘钧[27]2011年发表的1项随机对照临床试验，对透明质酸治疗单纯孢疹病毒性角膜炎进行了研究。共纳入26例受试对象，试验组14例，治疗措施为0.1%透明质酸滴眼液加用更昔洛韦乳膏；对照组12例，治疗措施为泰利必妥滴眼液加用更昔洛韦。结果显示，治疗上皮型单纯疱疹病毒角膜炎时，透明质酸滴眼液可缩短上皮愈合时间，并可使患者的视力得到改善。

低眼压:Kucukerdonmez等[28]对透明质酸治疗慢性低眼压进行了临床研究，共纳入32例低眼压患者，平均年龄56.8岁，治疗措施为透明质酸钠玻璃腔体内注射。治疗后患者恢复良好，说明透明质酸治疗低眼压有效。

眼部烧伤:赵法军等[29]在处理眼部烧伤患者时，除应用传统治疗方法如红霉素或金霉素眼膏、氯霉素滴眼液以及必要时阿托品扩瞳外，还采用0.1%透明质酸钠滴眼加用2%氧氟沙星滴眼，每4 h给药1次。结果显示，眼烧伤后及早应用透明质酸钠，可减少严重并发症，降低伤残率。

2.5 其他

叶树芬[30]的研究及赖汉标等[31]的研究显示，在牙种植术后使用透明质酸凝胶，可有效降低疼痛反应，减轻红肿。Wu等[32]及王建萍等[33]的研究显示，透明质酸用于泪囊炎术后的患者，可促进泪囊功能的恢复并减少术后瘢痕。

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