中药注射剂的安全性与防范对策

胡兰兰

（中国人民解放军第98医院药械科，浙江 湖州 313000）

中医药以其丰富的资源、独特的疗效、较小的毒副作用，赢得了国际社会的接受和重视，并深受世人瞩目［1］。中药注射剂（CMI），2010 年版《中国药典（一部）》定义为“药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配置成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂［2］。”制剂若为液体，则称为中药注射液或中草药注射液；若为粉末，则称为中药粉针剂或中草药粉针剂。适用于不宜口服的药物和不能口服给药的患者，可产生局部定位作用。目前，无论是对心脑血管疾病、呼吸系统疾病和肿瘤患者的治疗，还是对急危重症患者的抢救，中药注射剂都发挥了很大的作用［3］。中药注射剂的生物利用度高、作用迅速、疗效确切，其有效性已得到了广泛证实，但其安全性需要重视。

1 历史与现状

1.1 发展历史

到目前为止，中药注射剂的发展经历过3个阶段：第1阶段是肌肉注射阶段（20世纪80年代以前），这是探索时期，此阶段的中药注射剂几乎全是2mL的注射液，仅用于肌肉注射，临床效果不明显；第2阶段是静脉注射阶段（1980年至2000年），这是管理规范化，制法高技术化，指标定量化时期；第3阶段是单体化制备阶段（2000年以后），即尽量提纯为有效成分单体，然后再做注射剂。

1.2 现状

目前，全国有400多家企业生产已有批准文号的中药注射剂共109种（包括59种单味药及50个多味药），年销售额超过200亿元，年使用量超过4亿人次［4］。随着中药注射剂的广泛使用，其不良反应的报道也日渐增多，这冲击了人们历来认为中药无毒副作用的观念。事实上，关于中药，专业人士从未认为是百分百安全的。对于中药注射剂的不良反应（ADR）现象，应该理性对待，并努力寻找解决途径。

2 存在的问题与原因分析

2.1 中药注射剂存在的问题

中药注射剂不良反应的主要临床表现：变态反应，包括全身过敏、局部过敏、皮肤过敏；心血管系统损害；消化系统损害；呼吸系统损害；神经系统损害；肝肾功能损害；血液系统损害［5－6］。

中药注射剂不良反应的特点：多发性和普遍性，目前已有中药注射剂品种大多发生过不良反应；表现形式多样化，发病部位多样化；具有不可预知性和不确定性［7］；不同厂家不同批次药品不良反应差异性较大；高发人群为中老年人和小儿；给药途径绝大部分为静脉滴注；发生时间以速发型为主，大都在用药1 h以内发生；复方制剂不良反应较多，且后果比较严重；易发生配伍禁忌［6］。

2.2 原因分析

2.2.1 药材来源及饮片质量

中药的来源复杂多样，产地、土壤、气候、环境不同，药材质量亦不同，同名异物、同物异名现象存在较多，同时由于采收时间、药用部位、炮制加工等方面的差异，会使药效成分的含量不同，影响制剂的功效，导致不良反应的发生。正是由于药材质量存在不稳定性，就会经常造成中药注射剂不同批次间质量存在很大差异，从而也就会产生多种不良反应现象［8］。

2.2.2 质量标准低下，管理不严

国内药品监管部门虽已制订了中药注射剂质量标准和质量检验方法，但还不够完善［9］，特别是上市前的临床试验不够完善。中药注射剂大多是20世纪80年代初研制的“地标升国标”的品种［10］。目前看来，现行中药注射剂的质量标准，除少部分被卫生部药品标准收载外，绝大部分还只停留在地方药品标准。

2.2.3 生产工艺水平落后，说明书过于简单

中药注射剂起于20世纪30年代，60年代兴起了研究热潮，但进展不大，70年代逐渐被接受，80年代再次掀起研究热潮，取得了可喜的成果。从制备方法看，中药注射剂的最大难点是有效成分复杂，单味药也不例外，且对其有效成分知之甚少，甚至一无所知。故要求中药注射剂与西药的化学合成药质量标准一样极其困难，也不现实。但中药注射剂直接进入体内，避免了药物的首过效应，虽然提高了疗效、缩短了起效时间，但也增加了用药风险，这种风险可能会造成严重的、甚至不可挽回的危害，故势必要求中药注射剂的制法尽可能完善。

为了增加有效成分的溶解度和稳定性，中药注射剂在制备过程中需要加入一系列附加剂。加之在化学合成中产生的杂质和药物本身氧化、还原、分解、聚合等形成的杂质，均能成为过敏原物质而致机体过敏，从而诱发各种类型的超敏反应［11］。中药注射剂多为复方制剂，稳定性差，容易受光、pH、温度的影响发生变色及微粒增加，甚至析出沉淀等物理、化学变化，改变药效［12］。

中药注射剂的药品说明书过于简单，不能提供足够的临床用药信息，很少有对特殊人群（如老人、小儿、特殊疾病患者）的特殊说明，对药品用法用量、禁忌、注意事项等说明大都不够详细、全面。这些情况的存在难免会有安全隐患，增加中药注射剂产生不良反应的可能性。

2.2.4 临床用药不合理

中药西用：中医中药讲究辨证论治，中药注射剂作为中药的新剂型，其使用也脱离不了这个基础理论的指导。但目前临床上中药注射剂大部分由西医医师使用，甚至部分大型综合医院中95%的中药注射剂处方由西医医师所开［13］，这些没有中医理论基础的西医往往按照西医医师理论在临床上使用中药注射剂，大大提高了使用中药注射剂时发生不良反应的隐患。

用法用量不当：使用中药注射剂时，未选择合适的溶剂，未按规定剂量和疗程使用，均会增加不良反应的发生［14］。随意改变剂量和滴速都可能引起中药注射剂不良反应的产生，且以变态反应为主。

配伍不当及药物相互作用：中药注射剂的成分复杂，与其他药物混合易产生变化。临床药物相互作用的发生率与同时用药的多少有关。不合理联合用药除可能发生物理、化学变化外，还可能导致药物效应动力学或药代动力学的改变而影响疗效，甚至发生不良反应［12］。

操作不当：护士操作过程中的不规范操作，稀释或溶解药物时不严格按说明书要求，或药物溶解不完全，均可导致药物理化性质等的变化，进而影响药效和发生不良反应。另外，随意增加用药次数、用药时间及加快输液速度，都是中药注射剂发生不良反应的因素。

2.2.5 患者因素

遗传因素：遗传是造成个体差异的主要原因。个体差异可造成对药物的反应不同，由于遗传方面的原因造成的个体差异，甚至也可能体现在种族间的差异。

年龄及性别差异：不同的年龄、性别对药物的吸收、分布、代谢、排泄不同。对于易过敏体质者和老人、儿童、女性等特殊人群，本身就对药品较敏感，比一般人更易发生中药注射剂的不良反应。

用药状态：使用中药注射剂时，若患者的身体状态和精神状态欠佳，均易造成不良反应。

3 不良反应的防范对策

3.1 加强原料控制，安全性从源头抓起

药材是生产中药注射剂的源头，如果出现问题，将很难保证中间体和最终产品的质量，将对产品的安全性产生影响［15］。中药材的质量往往受产地、采收、加工炮制、贮存、运输等因素影响，差异较大，加之中药材同名异物、同物异名的现象较多，这些都是中药注射剂易发生不良反应的原因。这就要求在源头就进行严格管理，严格遵守药品生产、经营企业的GAP、GMP等的管理规定，保证中药注射剂的安全性从源头抓起。

3.2 提高审批条件及评价门槛，加强基础研究，提升产业标准

上市前提高审批条件：中药注射剂的开发研制者必须考虑注射给药的有效性、安全性要优于其他给药方式，要有足够的证据证明注射剂明显优于其他剂型，是否有必要开发此品种的注射剂型。开发中药注射剂必须在充分考虑其疗效、安全性、价格及对资源与环境影响的基础上，循证决策，循证开发［4］。

已上市的提升再评价门槛：目前，我国已有的中药注射剂品种，大多是20世纪70～80年代国家实施新药审批办法以前开发的，由于受当时技术水平的限制，质检方法和控制技术均比较落后。已有证据表明，目前出现不良反应较多的往往是一些老品种中药注射剂，新的中药注射剂出现不良反应的现象较少。这就需要我们建立起完善的质量标准，提供可靠、简便、有效的鉴别方法，以便确保用药质量。对以上市品种及其厂家进行整合，淘汰一批质量标准不合格的中药注射剂品种。

质量的稳定性：中药注射剂由于其原药材质量的稳定性较差，中间体质量的稳定性较难控制，添加的各种辅料和化学添加剂的成分较复杂，且由于工艺技术条件、制剂质量标准控制水平的差异，不同厂家、不同批次的中药注射剂的质量稳定性也较难实现。目前，可考虑的解决途径有采取强制性定量标准；定量确定中间体各组分的含量［4］；改进制备工艺，建立并严格执行统一完善的质量标准。

有效性和安全性：目前，绝大多数都存在所标称的治疗疾病种类范围过大的问题，其声称的有效性与安全性必须要有足够的大规模临床试验证据证明，不可简单地认为中草药本身具有某种功效便认定其制成的注射剂必然具有这种功效。

3.3 完善药品说明书与严格控制贮存过程

分析目前已有品种中药注射剂药品说明书，关于其功能主治的表述，除其中1种比较规范外，其他若干种表述均存在问题。有些中药注射剂的药品说明书表述不规范、项目不全（无禁忌、注意事项等），已有项目的表述过于简单，不能提供临床安全用药的必要信息，为中药注射剂发生不良反应埋下隐患。因此中药注射剂的说明书必须进一步规范，对药物相互作用、配伍禁忌、联合用药、不良反应等方面需进一步完善，指导临床正确、合理用药。中药注射剂由于其成分较复杂，多种环境因素对其稳定性均有影响，应保证在运输贮存过程中严格按照规定的条件贮存，为中药注射剂的安全性和有效性作好必要的保障。

3.4 确保临床合理用药

在使用中药注射剂时，应以中医药理论为指导，辨证使用。但目前临床上开具中药注射剂的大多是西医师，他们往往按照西医西药的使用习惯，简单地依照说明书上的介绍使用，由于中药注射剂的药品说明书过于简单，客观上诱导了临床医师只看中药注射剂的药理学作用而忽略了中医辨证施治的基本原则。这样也为中药注射剂发生不良反应埋下了隐患。在临床应用中，很多医师常把中药注射剂与其他药物混合配伍使用，增加了不良反应发生的概率。医师要掌握中药注射剂的配伍禁忌，明确中药注射剂应尽量单独给药，不宜与其他中西药物同瓶滴注。

3.5 开发皮肤过敏试验诊断试剂

目前，临床上多是询问过敏史并加强输液观察，为减少中药注射剂的过敏反应，提高患者临床用药的安全性，开发中药注射剂的过敏诊断试剂无疑是一种切实可行的方法［13］。已有试验表明，中药注射剂的皮肤过敏试验诊断试剂对减少使用中药注射剂后过敏反应有一定意义，可作为临床减少不良反应的措施之一。

3.6 规范操作

中药注射剂应当单独使用，低浓度、低速度输注，严格按说明书要求的规定剂量使用。临床人员若不规范操作，不注意正确的加药方法，不注意控制滴速、用量、浓度等，均可导致中药注射剂的不良反应。对于粉针剂，应注意充分溶解后再加入输液中。中药注射剂应尽量即配即用；超过两组输液时，注意输完一组后，先输一些0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液，再输另一组。这些都可有效地避免中药注射剂不良反应的发生。

3.7 加强用药监护

对于老人、儿童、女性患者、肝肾功能异常者等特殊人群，以及初次使用中药注射剂的患者应慎用，用药过程的第1小时，特别是前30min要密切观察。一旦出现异常，应立即停药并采取积极措施对症处理。

3.8 临床药师加强药学服务

加强医院临床药师的培养，积极主动地参与临床治疗，为医师做好药物咨询工作，注意开展中药注射剂临床使用专项管理指导工作，促进临床合理用药。中药注射剂的临床应用，需在实践中不断研究，不断改进，更好地发挥中药在临床中的独特作用。

3.9 及时处理不良反应

中药注射剂输入前30min注意观察，做好应对措施，严重的过敏反应多在此段时间发生。对于不良反应，应做到早发现、及时停药、及时治疗［5］。发生不良反应后要及时对症处理并详细记录，积极主动向相关部门做好不良反应报告工作。临床药师要总结不良反应资料，分析原因，探寻相应的解决办法，减少或避免不良反应的发生。

参考文献：

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