炎性反应在2型糖尿病发病机制和临床应用中的研究进展

杨馨鑫 刁和凤 马建华*

（南京医科大学附属南京市医院，江苏 南京 210012）

炎性反应在2型糖尿病发病机制和临床应用中的研究进展

杨馨鑫 刁和凤 马建华*

（南京医科大学附属南京市医院，江苏 南京 210012）

2型糖尿病(T2DM)是以胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌缺为特征的一种复杂代谢性疾病，其发病机制复杂，近年内越来越多的观点认为，低度炎症与2型糖尿病有着密切关系。本文就最近炎性反应与2型糖尿病的研究进展作一综述。

炎症；2型糖尿病；胰岛素抵抗；临床应用

自从Hotamisligil 等首次证实脂肪组织产生的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）能诱导胰岛素抵抗产生，明确了炎性因子与胰岛素抵抗之间的关系之后，Crook、Pickup等也发现T2DM（Type 2 Diabetes mellitus，T2DM）患者血清中唾液酸、C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、白细胞介素-6（IL-6）等炎性标志物水平增加。国内学者也证明，TNF-α、纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）等在2型糖尿病患者中明显增高，这些都有力的说明了了低度炎症与2型糖尿病有着密切关系。本文就最近炎症与2型糖尿病的研究进展作一综述。

1 炎性因子种类

炎性因子包括：①免疫炎性反应细胞，如白细胞；②急性期反应蛋白，如CRP；③细胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1系列；④凝血因子，如PAI-1、凝血因子Ⅶ、Ⅷ；⑤脂肪因子，如脂联素、抵抗素、瘦素；⑥其他，如内皮黏附因子、唾液酸、血清类黏蛋白等。

2 炎性介导胰岛素抵抗（IR）的细胞内信号转导通路

2.1 IRS/PI3-K信号转导通路

正常生理情况下，胰岛素与胰岛素受体结合后，使胰岛素受体底物（IRS-1）发生酪氨酸磷酸化，主要通过IRS/PI3-K信号通路将信号继续向下游传导，继而调节糖、脂肪、蛋白质代谢等。胰岛素受体信号与炎性因子信号传导相互作用，导致IRS-1的丝氨酸磷酸化，这种磷酸化能阻碍其正常的酪氨酸磷酸化，降低与胰岛素受体的结合能力，进而干扰胰岛素信号级联反应，导致IR。

2.2 IKK/NF-κB通路

IKK是IRS的丝氨酸磷酸化激酶，可使IRS丝氨酸磷酸化，导致正常的酪氨酸磷酸化受抑制，减弱胰岛素与IRS的结合，终止胰岛素信号向PI3-K的传递。

2.3 JNK通路

C-Jun氨基末端激酶（JNK）属于MAPK信号转导通路中的一个途径，IL-1β[1]可激活JNK，JNK磷酸化IRS上的丝氨酸，干扰邻近的磷酸化结合位点，阻碍正常的酪氨酸磷酸化而导致IR。另外，Kaneto等[2]发现JNK能将过多营养物质、形成的应激压力转换成炎性效应，降低胰岛素敏感性而导致IR。

2.4 SOCS通路

SOCS-3通过抑制JAK活性阻碍IRS-1的磷酸化水平，SOCS3 mRNA表达量下调的高脂喂养的大鼠体质量增长缓慢，血清瘦素、血糖及三酰甘油水平均明显降低[3]。

2.5 诱导型一氧化氮合酶（iNos）/NO信号通路

炎性因子促进iNos的表达，增加一氧化氮衍生的活性氮，导致肌肉、肝脏组织的IRS-1酪氨酸的硝基化，干扰正常的IRS作用，也可能直接妨碍PI3-K的下游信号。NO不仅参与IR的发生，还介导炎性因子、脂质和葡萄糖诱导的胰岛β细胞损伤，故NO是导致胰岛β细胞凋亡的重要介质[4]。

2.6 PKC信号通路

蛋白激酶C（PKC）在信号转导系统中可充当脂类第二信使。PKC受炎性因子激活，PKC 通过磷酸化β亚基上的丝氨酸/苏氨酸残基，抑制胰岛素受体酪氨酸激酶的自身磷酸化反应，导致胰岛素抵抗[5]。

2.7 sST2/IL-33通路

IL-33是在2005年发现的IL-1家族新成员，而其受体为1989年发现的ST2。IL-33活化Th2型细胞，产生Th2细胞因子，其具有阻断抗原特异性单核/巨噬细胞因子的产生、降低NK细胞活性、减少反应性氮氧产物的产生的作用，是糖尿病和肥胖的保护因素，去除ST2/IL-33这一轴线，会增强NK细胞的细胞毒性作用，产生TNF-α等炎性因子，作用胰岛素抵抗[6]。Ashley[7]研究证明，在没有血管病变的人群中，血浆sST2水平与糖尿病和肥胖有关，均提示IL-33/ST2信号通路可能是一条潜在的介导IR的细胞内信号转导通路。

3 炎性因子在2型糖尿病临床应用

目前，人们明确了炎性因子与2型糖尿病存在密切关系，但就炎性因子能否准确预测2型糖尿病发生发展，进而作为检测指标用于临床诊断和治疗评估存在争议。Dhayana等[8]所做的以社区为基础的流行病学的调查研究中发现，当调整了性别、年龄和种群因素后，新发2型糖尿病与炎性因子、内皮功能障碍及氧化应激有关，炎性因子不再作为独立的2型糖尿病的预测指标，这表明，也许炎性标志物不能有效的预测2型糖尿病发生。在2型糖尿病临床应用中，对于炎性因子作为检测指标的敏感性和特异性仍需要进一步的研究。

3.1 炎性因子与糖尿病并发症

3.1.1 炎性因子与糖尿病大血管病变

炎性因子可导致氧化应激、血管内皮功能紊乱、脂代谢紊乱等，直接或间接参与了大血管动脉粥样硬化的发生和发展，引起糖尿病大血管动脉粥样硬化，炎性因子可能是和2型糖尿病合并大血管病变的危险因素。

3.1.2 炎性因子与糖尿病微血管病变

糖尿病肾病（DN）是糖尿病微血管并发症之一，DN患者尿MCP-1含量、肾小球内单核巨噬细胞数与尿白蛋白排泄率、肾小球和肾间质损伤呈正相关[9]，说明MCP-1增高程度与DN发展一致，且尿MCP-1可较早反映DN早期肾功能变化。DR患者胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）与细胞间黏附分子-1（ICAM-1）有关，ICAM-1可介导细胞与细胞间、细胞与基质间相互识别、相互黏着及信号转导，而过多的ICAM-1表达可导致，视网膜中细胞的异常聚集，进而损伤血管内皮细胞，造成组织水肿。在糖尿病神经病变的研究中有实验证实，DM大鼠黏附分子CD54、CD62p表达增加与DPN有明显的相关性[10]。

3.2 炎症与糖尿病合并疾病

同2型糖尿病一样，代谢综合征是一种慢性、低度、系统性的炎症状态，细胞信号转导机制在炎症之中参与了MS的发生发展，糖尿病合并代谢综合征更容易加重胰岛素抵抗和血管动脉粥样硬化。2型糖尿病和动脉粥样硬化可能是同一种致病机制基础上平行发展的并且与慢性炎性反应相关的两个疾病，TNF-α是介导炎性反应和免疫调节反应的细胞因子，同时作为脂肪组织的信号分子可调节代谢，直接影响血糖平衡和脂质代谢，可能在冠心病和2型糖尿病的发病中起重要作用。阿尔茨海默病与糖尿病之间的关联性在于胰岛素及胰岛素受体水平在脑内水平下降和胰岛素抵抗。胰岛素除了调节新陈代谢，促进神经组织生长发育，参与递质释放外，还可对学习和记忆产生重要作用，而阿尔茨海默病患者的大脑就具有胰岛素抵抗的特性。神经炎症和氧化应激影响胰岛素抵抗，胰岛素抵抗使有神经毒性的β-淀粉样蛋白（β-AP）增加沉积[11]，从而促进老年斑形成和神经元退行性变。国外有文献指出，阿尔茨海默症和2型糖尿病具有炎症的协同作用[12]，因此有人也将阿尔茨海默病称为“大脑中的糖尿病”或“3型糖尿病”。

炎性因子通过不同的途径单独或协同作用诱导IR，进而促进2型糖尿病的发生，2型糖尿病不仅是一种高血糖疾病，也是一种炎症性疾病。进一步研究炎性因子可能会提供新的诊断及评估手段。炎症发生及引起IR的具体分子机制有可能是糖尿病合并其他疾病的切入点，为治疗2型糖尿病和其他与胰岛素抵抗有关的疾病提供新的靶点。

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R587.1

：A

：1671-8194（2014）07-0060-02

*通讯作者：E-mail:Yang159313@163.cm