聚乙二醇干扰素和利巴韦林的临床治疗

聚乙二醇干扰素和利巴韦林的临床治疗

What the infectious disease physician needs to know about pegylated interferon and ribavirin

2011年5月，2种HCV NS3蛋白酶抑制剂口服药——特拉泼维（telaprevir）和博赛泼维（boceprevir）获美国FDA批准上市。此后，HCV-1型慢性丙型肝炎（CHC）的治疗方案改变为聚乙二醇干扰素（pegIFNα）联合利巴韦林（Ribavirin），加入特拉泼维或博赛泼维的三联治疗方案。但pegIFNα联合利巴韦林仍是非1型CHC的标准治疗方案。

一、pegIFNα

IFNα是最先用于治疗CHC的药物之一，相比之下，pegIFNα在药动学、患者依从性和总体疗效方面都更好。pegIFNα有2种剂型：pegIFNα-2a和pegIFNα-2b。一项大规模临床试验结果显示，两者的药效和安全性无明显差异。该临床试验评价了3种治疗方案对HCV-1型CHC患者的疗效，即pegIFNα-2b每周1μg／kg、1．5μg／kg和pegIFNα-2a每周180μg分别联合利巴韦林。结果显示3组的持续病毒应答率差异无统计学差异（38%对39．8%对40．9%），pegIFNα-2a的复发率较高（31．5%对23．5%），可能的原因是该组利巴韦林剂量较低。最近一项Cochrane meta分析8项临床试验的结果显示，联合利巴韦林治疗时，pegIFNα-2a的疗效略优于pegIFNα-2b（持续病毒应答率：47%对41%；RR1．11；95%CI1．04～1．19，P＝0．004），但不良反应无明显差异。

成人剂量，pegIFNα-2a 180μg皮下注射、每周1次联合利巴韦林口服、每日1 000～1 200 mg。5～18岁的儿童，180μg／1．73 m2体表面积、每周1次，最大剂量为180μg。pegIFNα-2b联合利巴韦林时均按照体重计算：每日1．5μg／kg pegIFNα-2b，利巴韦林800～1400 mg。3～18岁儿童，pegIFNα-2b 60μg／m2体表面积。HCV基因1型、4-6型的CHC患者疗程为48周，基因2型和3型的CHC患者为24周。肌酐清除率＜30 m L／min的患者，pegIFNα-2a的起始剂量应减至每周135μg。肾功能不全的患者，pegIFNα-2b也建议减量。

临床应用中，pegIFNα-2a和pegIFNα-2b的疗效和安全性相似。干扰素经治者，换用另一种干扰素时，持续病毒应答率无明显改善，故不建议干扰素经治者改用另一种干扰素治疗。

pegIFNα与IFNα受体结合后启动信号通路，刺激编码的基因表达多种蛋白，调节干扰素的抗病毒作用和不良反应。由于需皮下注射和不良反应，限制了干扰素的广泛应用。干扰素联合利巴韦林的治疗方案中，pegIFNα-2a组和pegIFNα-2b组分别有38%、42%患者需减量，常见的不良反应有中性粒细胞缺乏（27%对18%）、血小板缺乏（4%对3%）；乏力、发热、寒战、肌痛、关节痛、背痛、头痛、食欲减退、恶心、腹泻、注意力散漫、睡眠障碍、体重减轻、性欲减退、头发脱落和骨髓抑制等。

二、利巴韦林

利巴韦林是一种人工合成的鸟嘌呤核苷类似物，对RNA病毒具有广泛的抗病毒作用。利巴韦林单药治疗能降低血清ALT，甚至达到正常水平，并可改善肝内炎性坏死。干扰素联合利巴韦林治疗40周，可使持续病毒应答率从13%～20%提高至39%～42%。而pegIFNα联合利巴韦林治疗，持续病毒应答率可增至54%～56%。现已证明，利巴韦林具有直接和间接抗病毒作用，以及免疫调节作用。

利巴韦林供口服，剂量由患者体重、HCV基因型、干扰素类型决定。该药经肾脏排泄，肾功能不全的患者可因药物体内聚集而出现毒性反应。pegIFNα-2a联合利巴韦林治疗慢性肾脏病患者时，宜用利巴韦林每日200 mg和400 mg交替治疗，肌酐清除率＜30 m L／min和血液透析患者，每日200 mg。慢性肾病晚期患者服用利巴韦林时，应严密监测血红蛋白。

利巴韦林的最常见不良反应是剂量依赖性溶血性贫血。利巴韦林经治患者几乎有2／3出现过贫血，但严重贫血（血红蛋白＜80 g／L）者仅约1%。终止治疗后，多数患者血红蛋白水平在4～12周内恢复到正常水平。贫血是由于利巴韦林聚集在红细胞内，降低了对ATP的利用，导致更易产生氧化损伤和血管内溶血。其他不良反应有瘙痒、皮疹、乏力、鼻塞、胃肠道反应、急性痛风、胆色素结石、胎儿死亡或胎儿畸形等。

利巴韦林具有抑制病毒复发和轻微抗病毒作用，对治疗结果有重要影响。一项pegIFNα-2a的Ⅲ期临床试验中，联合利巴韦林治疗组在治疗结束时的反应率比pegIFNα-2a单药组高出10%（69%对59%），持续病毒应答率也更高（56%对29%），这显示利巴韦林在降低病毒复发方面的重要作用。

目前直接抗病毒药物广泛应用于临床，但仍然不可取代利巴韦林。临床试验显示，含利巴韦林的2组与不含利巴韦林组的持续病毒应答率相比，分别为60%、69%和36%，前两组明显高于后组。而后组的病毒突破率高达24%，明显高于前两组的1%和5%。另一项研究显示加入利巴韦林能明显降低耐药病毒的发生率（87%对15%）。因此，目前利巴韦林仍是直接抗病毒药物治疗方案的一部分，特别是对干扰素无应答的患者。但是对于初治者，联合应用几种直接抗病毒药物能产生强大的抗病毒作用，可能暂不需要应用利巴韦林。

血液系统和神经-精神系统的不良反应是pegIFNα、利巴韦林疗程中最棘手的问题。干扰素能抑制骨髓功能，高血压和血肌酐升高的患者更容易出现血细胞减少。贫血常是pegIFNα和利巴韦林共同作用的结果。促红细胞生成素可用于纠正贫血，但它可能导致高血压、静脉血栓栓塞、单纯红细胞再生障碍、甚至死亡。因此，临床指南推荐如出现贫血后，应首先采取利巴韦林减量处理。血红蛋白＜100 g／L者，利巴韦林应减至200 mg／d；血红蛋白＜85 g／L时，应立即终止干扰素和利巴韦林的使用。有心脏病史的患者，干扰素的剂量减半；疗程中在4周内血红蛋白每下降＞20 g／L，利巴韦林就应减少200 mg／d。

目前的三联治疗方案，较干扰素联合利巴韦林的二联方案更易发生贫血。对于严重的、有症状或进展的贫血，除了利巴韦林减量以外，可考虑用促红细胞生成素。对于肝硬化患者，应该根据其对治疗的耐受性和反应性，进行个体化治疗，但蛋白酶抑制剂的量不能减少。严重贫血患者需要停用利巴韦林时，也必须同时停用蛋白酶抑制剂。血红蛋白＞120 g／L者，应停用促红细胞生成素。

pegIFNα比标准IFNα更易导致中性粒细胞缺乏。在pegIFNα的Ⅲ期临床试验中，18%～20%患者出现中性粒细胞缺乏，导致pegIFNα减量，但出现严重的中性粒细胞缺乏者（ANC＜0．5×109／μL）＜1%。尽管中性粒细胞减少，但是发生严重感染者并不常见。原先有中性粒细胞缺乏者，使用干扰素后可能加重，但并非禁忌。通常并不预防性应用抗生素，除非晚期肝硬化患者（Child分级为B和C级）。此类患者一旦发生感染，必须迅速处理。对于肝硬化患者，应考虑停干扰素。采用CSF和GM-CSF并不能提高持续病毒应答率，反而使医疗费用增加。

pegIFNα常可导致血小板缺乏。约20%患者接受pegIFNα和利巴韦林治疗后，出现血小板缺乏，尤其是肝硬化患者。但出血情况并不常见，除非血小板减至50×109／L以下。中度血小板缺乏（51×109／L～80×109／L）时，pegIFNα需要减至半量。重度血小板缺乏者（＜50×109／L）应停止并不再使用pegIFNα和利巴韦林。医师可根据患者对治疗的反应拟定个体化治疗方案。

伊屈泼帕（eltrombopag）是c-mpl受体的小分子激动剂，是血小板生成素的生理靶位，曾用于治疗CHC患者血小板缺乏。该药能提高血小板数量，从而使很多患者得以继续治疗，持续病毒应答率较安慰剂组高（23%对14%）。但FDA曾发布警告，该药可能导致门静脉血栓形成。

接受干扰素治疗的患者中，约21%～58%出现明显的抑郁症状，精神病患者更是高危因素。所以，临床医师需要通过直接询问或问卷来评估患者是否有抑郁。轻中度抑郁症状者，可服用抗抑郁药，一旦发现患者有自杀想法或者行为时，应立即停药。应用艾司西酞普兰可有效降低干扰素所致抑郁的发生率和严重程度。但该药可导致QT间期延长，有心动过缓和心力衰竭患者（大多数应该是被剔除的）应慎用。患有其他精神病的患者，应由精神科医师评估后决定是否接受干扰素治疗。

利巴韦林是X类药物，孕妇禁用。育龄妇女及其性伴侣在治疗期间和治疗结束后6个月内，应采用2种可靠的方法避孕。干扰素是C类药物，特拉泼维和博赛泼维暂时还没有致畸的证据。

pegIFNα联合利巴韦林治疗的绝对禁忌证包括肝功能失代偿（Child分级评分＞6）、急性冠脉综合征、急性炎症性肠病、控制较差的癫痫、急性精神疾病发作或服用精神药物、重度抑郁症、外周血细胞缺乏或任何治疗后可能加重的疾病。相对禁忌证包括控制不佳的糖尿病、抑郁、非活动风湿病、血红蛋白病。

接受高强度抗病毒治疗的HIV／HCV合并感染者，由于该抗病毒药物可能与利巴韦林发生相互作用引起不良反应，所以在考虑采用干扰素和利巴韦林时应慎重。如抗病毒药物去羟肌苷所致的线粒体毒性可致肝功能失代偿或胰腺炎，司他夫定可导致体重急剧下降，齐多夫定能加重利巴韦林相关贫血。此外，阿巴卡韦可与利巴韦林竞争进入磷酸化途径而影响利巴韦林的作用。高强度抗病毒治疗和特拉泼维、博赛泼维可能发生明显的药物相互作用等。

丙型肝炎治疗方案发展迅速，但prgINFα和利巴韦林仍将在治疗中起重要作用，尤其在应用直接抗病毒药物治疗经治时。临床医师必须了解干扰素和利巴韦林的不良反应及处理措施，以更好应对治疗中可能发生的种种问题。尽管长期以来干扰素用于CHC的治疗，但最终目标仍应寻求对初治者和经治者都有效的不含干扰素的治疗方案。

Gara N，Ghany MG．What the infectious disease physician needs to know about pegylated interferon and ribavirin．Chin Infect Dis，2013，56（11）：1629-1636．

李发红摘译 张继明审校

2013-11-25