AMD与全身性疾病及其它眼底疾病的相关因素分析

马 超金 明

2中日友好医院

湿性年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）属于老年人常见眼病，这个年龄段的患者也常同时伴有血压、血糖、血脂等的异常或其他眼底疾病，并进行相应的药物治疗。为了解上述因素与AMD之间的关系，我们对一组湿性AMD患者全身性疾病的患病、治疗情况，以及合并的其他眼底病情况进行了统计分析，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2011年5月至2013年5月来我院门诊确诊为湿性AMD的患者497例，检查方法包括眼底彩照、光学相干断层扫描（OCT）及荧光素眼底血管造影（FFA）。

1.2 研究方法

对患者相关资料进行收集，包括性别、年龄、全身性疾病及其相关用药、眼底其他疾病患病情况。其中，全身性疾病包括高血压（HT）、糖尿病（DM）、高血脂、颈椎病等，眼底其他疾病包括视网膜动脉阻塞（RAO），视网膜静脉阻塞（RVO），糖尿病视网膜病变（DR），黄斑前膜，黄斑裂孔，前部缺血性视神经病变（AION）等。

2 结果

2.1 一般情况

497例患有湿性AMD的患者中，男性282例，女性215例。年龄51～87岁，其中50岁～60岁99例（19.92%），60 岁～70 岁 148 例（29.78%），70 岁～80岁 162例（32.60%），80岁以上 88例（17.71%）。

2.2 湿性AMD患者的全身性疾病情况

497例患者中，不合并其它系统疾病的患者有266例，占53.52%，其中男性患者89例，女性患者177例。同时伴发高血压病的患者有174例，占35.01%，其中男性患者92例，女性患者82例；同时伴有糖尿病者145例，占29.18%，其中男性患者88例，女性患者57例；同时伴有高血脂者123例，占24.75%，其中男性患者74例，女性患者49例；同时伴有颈椎病者85例，占17.10%，其中男性48例，女性37例。

AMD患者的全身用药情况：由于颈椎病患者采用的治疗方法以按摩理疗为主，未采取药物治疗，以下仅就高血压病、糖尿病及高血脂的用药进行阐述。临床上大部分患者是两种或两种以上降压药同时服用，本研究统计时以单药为计数标准。

临床上常见的降压药物包括利尿剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞药（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）。常用的降糖药物包括口服药物和胰岛素注射治疗，其中口服药物又包括促胰岛素分泌剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-GDI）、格列酮类药物等。常用的降脂药物有他汀类（羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂），氯贝丁酯类、胆酸螯合剂、烟酸类等。

在本研究中，患HT的患者中服用利尿剂的2例，服用α受体阻滞剂15例，服用β受体阻滞剂32例，服用ACEI类药物30例，服用ARB类药物16例，服用钙通道阻滞药79例。服用促胰岛素药分泌剂的有48例，服用双胍类的有17例，服用α-GDI的有64例，使用胰岛素的有21例。大部份患有高血脂的AMD病人都使用了他汀类药物（103例），少部份使用烟酸类药物（阿昔莫司）降脂（20例），没有使用氯贝丁酯类或胆酸螯合剂类药物的病例。

另外，我们还针对AMD患者因全身情况服用的活血化瘀或抗血栓类药物剂进行了统计。统计内容包括银杏叶胶囊、复方血栓通、通心络胶囊、阿司匹林等。结果发现，服用银杏叶胶囊者44例，复方血栓通21例，通心络胶囊39例，阿司匹林124例。

2.3 AMD患者的其它眼底病情况

在其它眼底病方面，本研究主要统计了以下几种疾病：视网膜血管疾病，如视网膜动脉阻塞（RAO）、视网膜静脉阻塞（RVO）；糖尿病视网膜病变（DR）；前部缺血性视神经病变（AION）；黄斑局部其它病变，如黄斑前膜、黄斑裂孔等。497例AMD患者中，10例患者合并有RAO，25例患者合并RVO，47例患者合并DR，15例患者合并AION，27例患者合并黄斑前膜，19例患者合并黄斑裂孔，287例患者无其它眼底病。

3 讨论

3.1 AMD患者的一般情况

年龄相关性黄斑变性是一种严重危害老年人视力的眼病，该病发病机制尚未明确，炎症学说、氧化应激反应、遗传易感因素、血液动力学因素的影响均有报道，其它如年龄、饮食、吸烟等因素也对本病有影响。

从年龄因素方面看，正常状态下视网膜色素上皮（RPE）细胞能持续表达血管内皮生长因子（VEGF）和色素上皮衍生因子（PEDF），且维持两者之间的平衡关系，而随着年龄增长，RPE细胞老化，PEDF表达减少，脉络膜新生血管（CNV）生成的可能性增大〔1〕。有研究认为衰老引起的有丝分裂，导致RPE功能障碍，使其在视网膜光感受器，包括血-视网膜屏障（BRB）和视觉周期等方面的细胞吞噬和代谢作用降低，膜碎片不断在 Bruch’s膜上沉积〔2-3〕，进而形成玻璃膜疣。其过程是一个数年缓慢发生的复杂的多因素过程，通过免疫系统和局部炎症活化对RPE和光感受器产生间接影响，容易导致基底膜与Bruch’s膜的分离，使Bruch’s膜变薄，新生血管易突破Bruch’s膜，形成CNV。在本研究中，AMD患者男女比例差异不大（男56.74%，女43.26%）。在本样本中，60～80岁之间的老年人多发本病，为易感人群。随着年龄的增长，发生本病的危险性也随之增长，与老年人RPE细胞功能下降不无关联。

3.2 AMD患者的不同全身性疾病的相关因素分析

AMD与高血压：2002年的一项调查显示我国成人大于60岁人群的高血压患病率49.1%，老年人在高血压患病人群中占据了绝大部分。有研究认为，脉络膜血流量会因血压的增高而下降，脉络膜血流速率会随着血压平均值的增高而增高，这可能是由于AMD特殊的组织病理学变化导致的自身调节异常反应造成的〔4〕。在本研究的497例患者中，高血压病者174例，占35.01%，血压升高，导致脉络膜血流量改变，脉络膜毛细血管缺血缺氧，诱发炎症反应，促使VEGF等因子表达增加，诱发CNV形成。

AMD与糖尿病：随着研究的深入，从多角度证明了DM对AMD的影响。在组织病理学方面，有研究证明DM患者的脉络膜毛细血管基底膜增厚、管腔变窄和Bruch’s膜增厚等变化与AMD相似，其中部分患者存在CNV更成为直接证据〔5〕；动物实验亦表明，由链脲佐菌素（STZ）诱导的Ⅰ型糖尿病小鼠，CNV严重程度明显加重，视网膜中VEGF和细胞间黏附因子-1（ICAM-1）表达水平明显升高，PEDF表达水平下降〔6〕；体外细胞培养表明，高糖能够使RPE细胞PEDF表达降低，VEGF表达增多〔7〕。在本研究中，29.18%（145例）的患者有糖尿病，但是其中仅有47例患者合并DR。这一现象与患者糖尿病病程及其血糖控制情况密不可分。一般来说，糖尿病病程10年以内，糖尿病视网膜病变以Ⅰ、Ⅱ期所占比例较高，糖尿病病程10至15年，Ⅱ、Ⅲ期所占比例较高，糖尿病病程大于15年，Ⅲ期所占比例较高。此时眼底表现多为微血管瘤、黄色硬渗、软性渗出及出血斑等，对脉络膜毛细血管影响不大。当DM病程大于20年或血糖控制不佳，长期居高不下，DR发展至增殖期时，眼底有新生血管生成，促炎性因子如ICAM-1、VEGF等生成，刺激脉络膜新生血管的发生。

AMD与高血脂：高血脂作为影响人体心血管系统健康的另一因素，因其对血流动力学、血液流变学以及组织内脂质沉积的影响，受到AMD研究者的注意。实验证明，血脂增高会引起大鼠视网膜后极部毛细血管形态改变，血管细胞的细胞质成分减少，基底膜不规则等改变〔8〕。本研究497例患者中有123人同时伴有高血脂，占总数的24.75%。由于脂质的渐进性浸润，眼部组织结构失常，脉络膜毛细血管管腔变窄，脉络膜血管的阻力增加，脉络膜灌注受损，RPE对脂质的清除作用下降，导致玻璃膜疣、色素紊乱、地图状萎缩，以及Bruch’s膜的钙化断裂。

以上3种疾病，在血压、血糖、血脂方面影响血液流变状态，生成CNV危险因子，影响眼部微循环，导致RPE功能失常，Bruch’s膜增厚变脆，脉络膜缺氧，形成CNV。

AMD与颈椎病：关于颈椎病与AMD之间的关系的研究未见发表。从血液流变学角度讲，早期研究已经证实，AMD患者的特征是血液呈高黏滞状态，血浆成分及比例异常，红细胞变形性差、易聚集，血沉及血沉方程K值明显增加〔9〕等；而颈椎病患者其血液流变学特征是其血液黏滞性强，红细胞数量增加、聚集性增强，血沉方程K值增高〔10〕等。可以看出二者之间有相似点，但颈椎病是否对AMD有作用仍需要进一步的证实。

AMD患者的全身性疾病的用药情况分析：（1）血管紧张素转化酶（ACE）对视网膜血流和血管形成有不利影响〔11〕。在视网膜内皮细胞，血管紧张素Ⅱ与其受体AT1结合，促进血管生成素的生成、血管通透性增高及VEGF的上调，刺激CNV的生成〔12-14〕。ACEI和ARB类药物能够抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）的活性〔15-17〕，其中 ACEI类药物能够减少周边视网膜的血管密度，对CNV有保护性作用〔18〕。因此，在AMD病人的抗压药物选择上，ACEI和ARB类药物应该具有更好的作用。（2）实验证明〔19〕胰岛素能够增强VEGF基因的转录，继而增加RPE细胞上VEGF mRNA表达和分泌的蛋白水平；胰岛素玻璃体内注射会诱导视网膜内VEGF表达的上调〔20〕。由此证明，胰岛素是CNV的危险因子。胰岛素治疗DM，可能是DM影响CNV形成的又一因素。（3）他汀类药物可直接作用于RPE的脂类代谢，但其对AMD的作用仍有争议。最早的关于他汀类药物对AMD影响的研究见于英国，该研究发现与对照组相比，服用他汀类药物者其患有进展期AMD的机率是对照组的 1/7（优势比 0.14，置信区间 0.05～0.83）〔21〕。（4）目前关于阿司匹林与AMD的关系如何尚未有定论。有的学者认为，定期服用阿司匹林的患者，其AMD发病率大于未服用者，且患新生血管性AMD的机率较大，患地图状萎缩性AMD的机率则较小〔22-23〕；但有学者认为，阿司匹林的服用与AMD的发生发展没有关系〔24〕。银杏叶胶囊、复方血栓通、通心络胶囊等药物都有活血化瘀的作用，有多项研究〔25-26〕证明其在眼科疾病方面确有疗效。但从中医角度来理解CNV的成因，谓之“离经之血”，结合老年人体虚气弱的特点，可归纳为“血热出血”和“气虚不能摄血”，因此在治疗上不能单一地活血化瘀，应辨证论治，灵活使用“凉血止血”和“补气行血”等方法，否则只是治标不治本，难以提高患者视力。

3.3 AMD与其它眼底病的关系

AMD与视网膜血管疾病、AION的关系。从发病部位来看，湿性AMD是黄斑区脉络膜毛细血管穿破Bruch’s膜，进而形成CNV。RAO、RVO是供应视网膜内5层血管系统的病变，受全身性疾病影响较多，多发于大血管，很少波及脉络膜毛细血管。就本样本而言，AMD伴发RAO、RVO的患者比例不大（2.01%，5.03%）。AION是供应筛板区域的睫状血管系统病变，与AMD发病部位存在差异，在本研究中，AMD伴发AION的患者比例为3.02%。DR是视网膜微循环的病变，病变部位在毛细血管，在本研究中，AMD伴发DR的患者占总数的9.46%，占DM患者总数的32.41%。

AMD与其它黄斑疾病的关系：黄斑裂孔可分为特发性和继发性。目前认为特发性黄斑裂孔的发病原因可能与沿玻璃体后皮质方向施加在黄斑的牵引力有关。而引起继发性黄斑裂孔的原因有很多。其中，当黄斑变性引起黄斑水肿时，黄斑部组织结构变薄，受玻璃体牵拉容易形成裂孔。在本样本中，3.82%（19/497）的AMD患者伴发黄斑裂孔，其中13例患者发生黄斑水肿。黄斑前膜是另一种多发于老年人的影响视力的疾病，可继发于多种眼病。中医认为本病是水湿停聚或气滞血瘀所致，与AMD晚期CNV形成的机理有相同之处，都是黄斑区气血津液障碍所致。在本样本中，5.43%的AMD（27/497）患者并发黄斑前膜。

综上所述，高血压、糖尿病、高血脂等疾病，由于其在血液流变学、组织病理学等方面的改变，是AMD及其他眼病的危险因素之一，在临床上应以改善黄斑局部病变，提升患者视力健康为主，同时兼顾患者血压、血糖、血脂的控制。部分控制血压、血糖、血脂的药物，对于AMD患者视力的改善可能有负作用，临床选择时应谨慎选择。活血化瘀类药物因其固有的药物作用可能刺激新生血管的生成，是CNV的危险因素。其他眼底病，由于其营养系统、发病部位与AMD不同，诱发AMD可能性较小。AMD患者并发黄斑裂孔、黄斑前膜多属于继发性病变。

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