吉西他滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效观察

高莉华 王雷 郭秀梅 李尧

吉西他滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效观察

高莉华 王雷 郭秀梅 李尧

目的 吉西他滨与顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和副作用的观察与分析。方法 明确诊断的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)初治病例44例, 给予吉西他滨1000 mg/m2第1、8天静脉滴注, 顺铂25 mg/m2静脉滴注第2～4天, 21 d为1个周期。2个周期后评价疗效和毒副作用,(按WHO标准进行评价), 随访缓解期和生存期。结果 44例均化疗2个周期以上,其中完全缓解(CR)2例,部分缓解(PR)19例,稳定(SD)15例,进展(PD)8例,有效率(CR+PR)47.7%,中位生存期10.2个月,中位疾病进展时间(TTP)为6.1个月, 1年生存率43.2%。主要副作用为消化道反应和骨髓抑制。Ⅲ、Ⅳ度恶心、呕吐占13.6%,Ⅲ～Ⅳ度血小板减少发生率占11.4%, Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少发生率占31.8%。结论 吉西他滨与顺铂治疗晚期非小细胞肺癌具有耐受性好、疗效确切、而毒副作用轻的特点。

非小细胞肺癌；吉西他滨；顺铂

在世界范围内, 恶性肿瘤已是一大类严重威胁人类健康并危及人类生命的疾病,位于疾病死亡原因的第二位,在一些国家上升至第一位。其中肺癌在发病率和死亡率方面都是增长最快的, 它严重威胁着人类健康和生命。我国预计2025年死于本病者将达90万。现肺癌已成为男性和女性首位的癌症死因。从美国1930～1987年恶性肿瘤按世界人口调整的死亡率趋势来看, 总的癌症死亡率在上升, 但主要上升的癌症为肺癌。上海肺癌的发病率和死亡率也在逐年增长, 1963～1965年, 肺癌在癌症死因中分别占第4、 5位, 1989年已跃居男性恶性肿瘤的首位, 女性恶性肿瘤的第3位［1］。近几年的资料显示, 该病发病率、死亡率仍居高不下。在1980年WHO就将肺癌简略的分为鳞癌、腺癌、大细胞肺癌和小细胞未分化癌四类。前三类在生物学特征、临床表现、治疗方法与预后等方面有许多共同的特点, 与小细胞未分化癌明显不同, 统称为非小细胞肺癌。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的75%～80%。而现在的特点是确诊时很多就已经是晚期, 失去手术机会, 只能采用以化疗为主的综合治疗, 那么疗效可靠, 毒副反应轻, 患者能够耐受的化疗药物很快引起人们的重视, 现已得到肯定的是以铂类为基础的两药联合方案。吉林市人民医院肿瘤内科应用吉西他滨与顺铂联用在2007年10月～2010年6月期间治疗晚期NSCLC患者44例, 取得可喜疗效, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 44例患者均为经病理组织学和(或)细胞学确诊的初治病例, 失去根治手术机会的晚期NSCLC, 年龄32～78岁, 中位年龄56岁, 女13例, 男31例；病理类型:腺癌16例, 鳞癌28例, 预计生存期>3个月, Karnofsky评分60分以上。至少有一个可经体检、B超、CT、MRI等测量或观察的病灶。

1.2治疗方法 顺铂25 mg/m2+生理盐水250 ml静脉滴注,第2～4天,吉西他滨1000 mg/m2+生理盐水100 ml静脉滴注30 min, 分第1、8天给药,每21天一循环, 适当水化,同时辅助扶正、保肝、止吐、支持、对症等治疗。化疗前均检查血常规、肝肾功能、肿瘤标志物、B超、心电图, 化疗后每周复查血常规2次。治疗2周期后行胸部CT检查以评价疗效。全组均接受2个或2个周期以上治疗,44例患者共化疗192个周期。

1.3疗效评价 是以1989年WHO标准评定,疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD),有效率以CR+PR/总病例数×100%。不良反应按WHO抗癌药物毒性反应分级标准评价,可分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1治疗疗效 44例均可参加疗效评价,其中CR 2例(4.5%), PR 19例(43.2%), SD 15例(31.4%), PD 8例(18.2%),有效率47.7%;鳞癌有效率42.9%(12/28),腺癌有效率43.8%(7/16), 有效率无统计学差异(P＜0.05)。中位生存期10.2个月,中位疾病进展时间(TTP)为6.1个月, 1年生存率43.2%。

2.2不良反应 主要是消化道反应和骨髓抑制。恶心、呕吐等发生率70.5%,Ⅲ、Ⅳ度占13.6%；血小板减少发生率22.7%,Ⅲ、Ⅳ度占11.4%；白细胞减少发生率63.6%,Ⅲ、Ⅳ度占31.8%。再者, 极少见的不良反应有皮疹、发热、黏膜炎等。无治疗相关性死亡。

3 讨论

吉西他滨(双氟胞苷, 健泽, 简写GEM), 分子式2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷, 为新的胞嘧啶核苷衍生物。其结构具有两个氟原子, 位于脱氧核糖环的2'位, 类似于脱氧胞苷和阿糖胞苷(AarC)。本品抗瘤谱广, 对大多数实体瘤均有一定疗效［2］。其细胞毒作用大部分经DNA介导, 主要作用于DNA的合成。它发挥抗肿瘤作用是在细胞内通过脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化, 转化成具有活性的二磷酸及三磷酸核苷。进而抑制核苷酸还原酶, 致使细胞内合成DNA所需的二磷酸产生减少, 同时上述成分还竞争结合DNA,从而抑制DNA合成,引起细胞程序化死亡, 即凋亡［3］。吉西他滨在细胞内清除极为缓慢, 细胞内浓度较阿糖胞苷浓度明显增高, 可进入脱氧胞嘧啶核苷磷酸化激酶缺乏的CHD亚株。其整合入的错配核苷酸, 可被DNA聚合酶转运入的核苷酸所掩饰, 因此错配入的核苷酸不能被修复, 更不易被删除［4］。阿糖胞苷在被整合入DNA后, 容易被外切酶切除, 所以链的延伸就会受到抑制。吉西他滨通过自身具有的数种自我强化作用［5］, 来增加细胞内活性复合物的浓度。在脱氧胞嘧啶核苷磷酸激酶作用下, 进入细胞后, 即磷酸化为磷酸化物, 即为DNA聚合酶的底物。二磷酸可耗竭DNA合成和修复所需的脱氧核苷酸,三磷酸核苷整合入DNA可至DNA链合成终止。二者的联合效应更增强了健择抑制肿瘤细胞DNA合成能力。

顺铂是治疗晚期非小细胞肺癌一线药, 是细胞周期非特异性药物,与吉西他滨联用可以互相增加疗效。顺铂影响DNA修复及触发细胞凋亡是通过引起DNA链间和链内交联而起作用的, 顺铂与吉西他滨联用时, 使两者的细胞毒作用加大：吉西他滨可促使顺铂在DNA内浓度积聚, 可促使DNA合成前体耗竭及DNA修复障碍, 即使DNA铂化, 进而增加了顺铂的抗肿瘤作用；而顺铂也可增强吉西他滨所致断裂DNA双链的变性［6］。2005年的一项关于2003年以前的吉西他滨/顺铂或其他铂类化疗方案比较的文献的系统回顾与总结［7］, 采用的是Kaplan-Meier曲线估计总生存期和无进展生存期, 共总结了13项临床试验,组4556例患者,分析结果显示:与任何含铂化疗方案相比,吉西他滨与/顺铂联用治疗使患者的无进展生存期显著延长。本文观察吉西他滨与顺铂联合治疗晚期NSCLC44例,有效率为47.7%,与相关文献报道接近。其中,腺癌有效率43.8%(7/16), 鳞癌有效率42.9%(12/28), 差异无统计学意义(P＜0.05)。中位生存期10.2个月,中位疾病进展时间(TTP)为6.1个月1年生存率43.2%。主要不良反应是消化道反应和骨髓抑制, 恶心、呕吐等发生率70.5%,Ⅲ、Ⅳ度占13.6%；白细胞减少发生率63.6%,Ⅲ、Ⅳ度占31.8%；血小板减少发生率22.7%,Ⅲ、Ⅳ度占11.4%；再者, 极少见的有皮疹、发热、黏膜炎等。无严重肝肾功能损害, 无因治疗而死亡者。而化疗中的副作用,经对症支持治疗, 均得到缓解。

吉西他滨与顺铂联用治疗晚期非小细胞肺癌毒副作用小,疗效确切,患者能够坚持用药, 保证化疗的顺利进行,因此吉西他滨与顺铂联用是晚期非小细胞肺癌比较切实的选择, 值得临床进一步探讨与推广。本院经临床治疗所得到的结果对于联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的有效性以及延长生存期、提高生活质量方面再次提供了合理而强有力的证据,综合我国的实际经济情况, 一些高精尖领域的治疗, 如分子靶向治疗不可能短期内普及开来, 尤其有些小分子靶向药物不能联合化疗治疗, 且还要受限于免疫组化等检查的进一步限制, 不是任何癌症患者均适用的情况下, 笔者认为, 目前为止, 能够给大多数晚期肺癌患者带来福音最有可能的选择之一就是针对每一个患者, 谨慎地、明确的、明智的选择效果理想、毒副作用低的联合化疗治疗。

但是仍然有许多问题值得继续去探求, 如何最大限度的发挥出新一代抗肿瘤药物, 如吉西他滨、紫杉类、长春瑞瑸等抗肿瘤作用, 在不影响患者身体的情况下如何提高化疗药物剂量, 科学选择给药方法进一步增强疗效, 分子靶向药物如何更好的服务于广大患者, 象沙力度安可有类似于抗血管类分子靶向药物的作用, 其他还有何药尚未发现等等。

［1］ 王奇璐.肿瘤科主治医师980问.北京：中国协和医科大学出版社, 2006: 423.

［2］ 孙燕, 石元凯.临床肿瘤内科手册.北京：人民卫生出版社,2007: 830.

［3］ 周际昌.实用肿瘤内科学.北京：人民卫生出版社, 2003: 280.

［4］ Allerheiligen S, Tohnson R, Hatcher B, et al.Gemcitabine pharmacokinetics are influenced by gender, body surface area, and duration of infusion.Proc Am Soc Clin Onocl, 1994, (13):136.

［5］ Kanzawa F, Saijo N.In vitro interaction between gemcitabine and other anticancer drugs using a novel three-dimensional model.Seminars in oncology, 1997, 24(2Suppl7):S7.

［6］ Moorsel CJAV, Veerman G, Bergman AM, et al.Combination chemotherapy studies with gemcitabine.Semin Oncol, 1997, 24(2Suppl 7): 17-23.

［7］ Le Chevalier T,Scagliotti G, Natale R, et al.Efficacy of gemcitabine plus platinum chemotherapy compared with other platinum containing regimens in advanced nonsmall-cell lung cancer:a metaanalysis of survival outcomes.Lung Cancer, 2005,47(1):69-80.

132001 吉林市人民医院