硫酸镁和/或沙丁胺醇雾化吸入对哮喘患儿吸入乙酰胆碱激发后肺功能影响的随机对照研究

孙宇星 付文龙 袁小平 龚财惠 刘 莎 代继宏

·论著·

硫酸镁和/或沙丁胺醇雾化吸入对哮喘患儿吸入乙酰胆碱激发后肺功能影响的随机对照研究

孙宇星1付文龙1袁小平1龚财惠2刘 莎2代继宏1

目的 观察硫酸镁雾化能否改善哮喘患儿吸入乙酰胆碱激发后的肺功能，并与雾化吸入沙丁胺醇和硫酸镁+沙丁胺醇进行比较。方法 330例乙酰胆碱激发试验阳性的哮喘患儿随机分为3组，3组分别给予雾化吸入硫酸镁，沙丁胺醇，硫酸镁+沙丁胺醇，观察用药后2个时点(10 和20 min)第1秒用力呼气量(FEV1)、最大呼气流速(PEF)的肺功能指标。结果 ①3组患儿用药后2个时点的FEV1、PEF值均较激发值显著上升(P<0.05)，但3组2个时点的FEV1、PEF值两两比较差异无统计学意义(P>0.05)；②沙丁胺醇组及硫酸镁+沙丁胺醇组2个时点的FEV1、PEF值占预计值的百分比高于硫酸镁组(P<0.05)；③硫酸镁组和硫酸镁+沙丁胺醇组用药后20 min时点的FEV1及PEF值占预计值的百分比高于用药后10 min时点的百分比(P<0.05)。结论 硫酸镁雾化吸入能改善哮喘患儿吸入乙酰胆碱激发后的肺功能，但其效果不如单用沙丁胺醇；硫酸镁+沙丁胺醇联合应用不具有协同效应。

硫酸镁； 雾化； 肺功能； 随机对照试验

硫酸镁作为一种非选择性的平滑肌舒张剂，舒张血管平滑肌的同时亦能扩张支气管平滑肌，1936年即有学者提出将其用于治疗哮喘。但之后由于β2受体激动剂及糖皮质激素的广泛应用，以及受硫酸镁不良反应等因素的影响，使其在儿童呼吸道疾病中的应用受到极大的限制。目前静脉应用硫酸镁主要用于经常规治疗效果不佳的哮喘急性发作患者的补充治疗[1]，能有效地缓解临床症状、改善肺功能、降低住院率[2]和重症患者的机械通气率[3]。与静脉用药相比，虽然雾化吸入能直达气道局部且不良反应小，但目前关于硫酸镁雾化治疗儿童哮喘的临床研究较少，且结论存在争议[4,5]。Mahajan等[4]对轻、中度哮喘急性发作的患儿，联合吸入硫酸镁+沙丁胺醇与单独吸入沙丁胺醇进行比较，前者吸入后10 min时点第1秒用力呼气量(FEV1)即得到明显改善。Meral等[5]在未对患儿哮喘严重程度分级前提下，分别单独吸入硫酸镁和沙丁胺醇，对受试患儿的FEV1、最大呼气流速(PEF)和住院率进行比较，结果发现硫酸镁并不能明显改善肺功能和降低住院率。本研究针对上述争议做进一步的求证，探讨雾化吸入硫酸镁能否改善哮喘患儿的肺功能，硫酸镁+沙丁胺醇联合雾化吸入是否具有协同效应。

1 方法

1.1 伦理与知情同意 本研究所涉及的药物剂量、剂型、雾化装置、观察时间点等重要内容均参考Mahajan等[4]和Nannini等[6]的研究，研究方案如图1所示，并获得了重庆医科大学附属儿童医院(我院)伦理委员会的批准，入组患儿及其家长了解研究目的和分组产生的不同干预措施，同意参与本研究。

图1 研究方案

Fig 1 Study protocol

1.2 纳入标准 同时具备以下条件者，①既往于我院哮喘专科确诊为哮喘，目前处于非急性发作期(包括临床缓解期和慢性持续期)，②年龄≥4岁且能较好地进行用力肺活量测定，③来我院哮喘专科门诊复诊的、参与肺功能激发试验且试验结果阳性者。

肺功能激发试验：患儿首先测定基础肺功能值，产生基础FEV1和PEF值 (MasterScreenTMPFT system, Jaeger)，依次吸入(Pari turbo BOY nebulizer,Pari, Starnberg, Germany)5、20、80和160 mg·L-1的乙酰胆碱(Ach)，从低浓度开始，每次1 min，每吸完1次Ach后即测定患儿相应的肺功能，直至吸入最高浓度Ach或FEV1、PEF值有较基础值下降>20%即停止吸入Ach，视为激发试验阳性，产生激发FEV1和PEF值[7]。

1.3 排除标准 满足以下任意一条件即排除，①肺功能激发试验前1 d使用过糖皮质激素、茶碱和沙丁胺醇等药物，②有发热(腋窝温度≥38.5℃)，③存在呼吸道慢性疾病(如支气管肺发育不良、囊性纤维化等)，④存在肾功能不全病史，⑤已知对Ach、沙丁胺醇和硫酸镁过敏者。

1.4 分组和干预措施 ①硫酸镁组：雾化吸入7.5%的等渗硫酸镁溶液2 mL，含硫酸镁150 mg；②硫酸镁+沙丁胺醇组：雾化吸入硫酸镁+沙丁胺醇混合溶液2.5 mL，含硫酸镁150 mg、沙丁胺醇2.5 mg；③沙丁胺醇组(视为对照组)：雾化吸入沙丁胺醇溶液2 mL，含沙丁胺醇2.5 mg。

1.5 随机化方案实施 本研究随机化分组是基于肺功能激发试验阳性的、并且知情同意的患儿，要求我院肺功能室的医生按照研究开始前由RAS软件(Random Allocation Software, version 1.0)产生的随机分组方案入组，并给予不同的干预措施。从基础肺功能测定至激发试验阳性病例不同干预措施后，再观察10 min和20 min肺功能的过程需2 h左右。

1.6 样本量计算和考虑 本研究预试验(每组28例)以3组不同干预措施后2个时点(10和20 min)的FEV1值行多样本均数检验的样本量估计，每组达93例具有统计学效能，鉴于采集病例时间的限制和中国2007年公布的《药品注册管理办法》对Ⅱ期临床试验中最低临床试验病例数的规定，每组达到110例即结束病例收集。

1.7 结局指标 3组不同干预措施后2个时点(10和20 min)的FEV1值和PEF值，并由此产生基础值和激发值占预计值的百分比，FEV1和PEF预计值参考文献[8]的标准及公式进行计算。

1.8 不良反应及处理 ①20 min时点FEV1或PEF值较激发FEV1或PEF值上升<10%，或咳嗽、胸闷和喘息等症状缓解不明显，应再次予沙丁胺醇溶液雾化吸入，直至症状缓解，肺功能基本恢复后方可离开肺功能室，并记录患儿吸入沙丁胺醇的剂量及相应的肺功能值；②不同干预过程中监测患儿生命体征和恶心、呕吐和腱反射等症状，若出现上述体征和症状，立即予以雾化吸入沙丁胺醇，必要时予静脉注射10%葡萄糖酸钙、皮下注射肾上腺素等。

1.9 统计学处理 数据采集后交由重庆医科大学统计学教研室进行分析。应用SPSS 17.0软件进行统计学处理，计数资料采用χ2检验，计量资料两组间的比较t检验或秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 2011年11月至2013年3月我院复诊哮喘患儿激发肺功能试验阳性者330例，3组各110例。男182例，女148例，男∶女为1.2∶1。表1显示，3组患儿在年龄，性别，身高，体重，吸入的Ach浓度，不同Ach浓度构成比，肺功能的基础值、激发值、基础值和激发值占预计值的百分比等方面差异均无统计学意义(P均>0.05)。330例入组患儿均在2 h左右完成测试，无脱落病例。

Notes predicted% meant percentage of absolute value compared to predicted value. Post Ach meant values detected after acetylcholine challenge

2.2 各组间肺功能值的比较 图2显示，3组FEV1、PEF的激发值均低于基础值(P<0.05)，2个时点(10和20 min)的FEV1、PEF值均高于激发值(P<0.05)，但3组间2个时点(10和20 min)的FEV1、PEF值两两比较差异无统计学意义(P>0.05)。硫酸镁组10 min时点的FEV1、PEF值低于基础值(P<0.05)，沙丁胺醇组和硫酸镁+沙丁胺醇组间FEV1、PEF值的差异无统计学意义(P>0.05)；3组FEV1、PEF的基础值与20 min时的测量值之间差异均无统计学意义(P>0.05)。

图2 各组不同时间点FEV1和PEF值

Fig 2 FEV1 and PEF values at different time points in each group

2.3 各组间肺功能值占预计值百分比的比较 表2显示，3组肺功能激发值占预计值的百分比均较基础值占预计值的百分比明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，3组雾化吸入不同药物后2个时点(10和20 min)所测FEV1、PEF值占预计值的百分比较激发值占预计值的百分比均明显增高，差异均有统计学意义(P均<0.05)。其中，沙丁胺醇组及硫酸镁+沙丁胺醇组用药后2个时点(10和20 min)的FEV1、PEF值占预计值的百分比高于硫酸镁组，差异有统计学意义(P<0.05)；而沙丁胺醇组与硫酸镁+沙丁胺醇组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2显示，硫酸镁组及硫酸镁+沙丁胺醇组20 min时点的FEV1和PEF值占预计值的百分比均高于10 min时的百分比，差异有统计学意义(P<0.05)，而沙丁胺醇组2个时点间的差异无统计学意义(P>0.05)；硫酸镁组20 min时点的FEV1及PEF值占预计值的百分比低于基础值占预计值的百分比(P<0.05)，FEV1和PEF值占预计值的百分比沙丁胺醇组及硫酸镁+沙丁胺醇组20 min时点与基础值的差异无统计学意义(P>0.05)。

Notes 110 pediatric patients were randomly allocated in megnesium sulfate, albuterol and megnesium sulfate+albuterol groups, respectively. FEV1,predicted% and PEF,predicted % represented percentage of FEV1 and PEF compared to predicted value at different time points. 1) meant comparison with magnesium sulfate group and significant difference(P<0.05). 2) meant percentage of each data at 10 minutes compared with those at 20 minutes and significant difference(P<0.05). 3) meant percentage of precited value compared with baseline value at 20 minutes in magnesium sulfate group and significant difference(P<0.05).

2.4 不良反应 硫酸镁组3例患儿吸入硫酸镁后咳嗽症状缓解不明显，4例患儿肺功能指标上升不明显，上述7例(6.3%)患儿均予沙丁胺醇雾化吸入后咳嗽症状缓解，肺功能恢复至基础水平，均未退出本研究；3组患儿均未观察到恶心、呕吐、低血压和腱反射减退等不良反应的发生。

3 讨论

尽管哮喘患者体内是否伴镁离子浓度的降低还存在争议，但多项临床研究显示硫酸镁具有支气管扩张效应，可作为哮喘急性发作的补充治疗手段[1～3]。但针对哮喘患儿Ach激发试验后通过雾化吸入途径观察硫酸镁对肺功能的改善情况却未见报道。2012年的GINA[1]指出：将沙丁胺醇溶于等渗的硫酸镁溶液中雾化吸入效果较溶于生理盐水更为显著(A级证据)，该证据来源于1项纳入6项RCT的系统评价，显示雾化吸入硫酸镁+β2受体激动剂治疗哮喘急性发作，可改善患者肺功能和降低住院率，且吸入等张或等渗硫酸镁(加入或不加入β2受体激动剂)对中至重度哮喘患者均较安全。Nannini等[6]的研究也指出高渗的硫酸镁溶液雾化吸入有诱发支气管收缩的可能。此外，国外共有2项[4,5](共102例)关于儿童雾化吸入硫酸镁的RCT研究，其所用硫酸镁剂量分别为157.5 mg[4]和123 mg[5]，考虑到浓度及渗透压对气道反应性的影响，同时为便于计算，本研究采用的是7.5%的等渗(286 mOsm·L-1)硫酸镁[6]溶液2 mL(含硫酸镁150 mg)。

Mahajan等[4]的研究结果显示，硫酸镁+沙丁胺醇联合用药10 min后FEV1即取得明显改善，其作用可持续至20 min，从而推测出硫酸镁的峰效应出现在用药后10 min内，并能持续至用药后20 min，因而本研究对患儿肺功能的观察时间设定为用药后20 min内。

国外有关硫酸镁雾化研究中所用的雾化装置各不相同，尽管有学者推荐Aeroneb Go/Idehaler更适用于硫酸镁雾化[9]，但这一结论主要是依据体外试验得出，其可信度尚需进一步的体内试验进行验证，因而本研究参照Mahajan等[4]的研究，采用8～10 L·min-1的氧气驱动雾化吸入硫酸镁溶液。

本研究结果显示：①单独吸入硫酸镁后2个时点(10和20 min)的FEV1、PEF值均较激发值明显上升，且20 min时的肺功能值基本恢复至基础水平，即硫酸镁雾化吸入具有一定的支气管扩张作用。②单独吸入硫酸镁后10 min时点的FEV1、PEF值小于基础值，20 min时点与基础值相当，硫酸镁组20 min时点的FEV1、PEF值占预计值的百分比显著高于10 min时点的百分比，即雾化吸入硫酸镁随时间的延长，其舒张效果逐渐增加。③硫酸镁组20 min时点的FEV1及PEF值占预计值的百分比小于基础值占预计值的百分比，因而推测硫酸镁的峰效应可能出现在用药20 min以后，与Mahajan等[5]研究结果略有不同。④虽然本研究显示硫酸镁组雾化后10 min、20 min时点的FEV1、PEF值与沙丁胺醇组差异无统计学意义，但2个时点的FEV1、PEF值占预计值的百分比均低于沙丁胺醇组，且硫酸镁组20 min时点的FEV1、PEF值占预计值的百分比小于基础值占预计值的百分比，提示硫酸镁雾化吸入对支气管的扩张效果短时间内不如沙丁胺醇。⑤沙丁胺醇组与硫酸镁+沙丁胺醇组雾化吸入后10、20 min时点的FEV1、PEF值及其占预计值的百分比之间差异均无统计学意义，提示硫酸镁+沙丁胺醇组联合应用不具有协同效应。

本研究观察到硫酸镁组7例(6.3%)出现咳嗽症状缓解不明显，或肺功能上升不明显，给予沙丁胺醇雾化吸入后均恢复正常；而硫酸镁+沙丁胺醇组未观察到类似不良反应，可能为该组中沙丁胺醇的扩张支气管效应掩盖了硫酸镁的不良反应。

本研究局限性：①有报道称硫酸镁雾化吸入的药效维持时间将近1 h[5,10]，但本研究仅随访患儿肺功能的改变情况至用药后20 min，且20 min时点的肺功能值占预计值的百分比低于基础值占预计值的百分比，不能准确地说明其峰效应出现的时间、支气管扩张效应与作用时间之间的关系。②本研究所用为7.5%的硫酸镁溶液2 mL，较李慧英[11]所用7.5%硫酸镁3 mL相比剂量偏小，所得结果也不一致，且本研究所用沙丁胺醇的剂量对部分患儿而言，较GINA[1]中所推荐的剂量偏小，因而，是否硫酸镁和沙丁胺醇的剂量与效应之间存在量效关系还不得而知。③本研究硫酸镁+沙丁胺醇组硫酸镁的浓度下降为6%，渗透压也随之发生改变，这种改变是否会对硫酸镁+沙丁胺醇组的联合效应产生影响尚需进一步的研究。④本研究旨在回答硫酸镁单独雾化吸入能否舒张支气管以及其与沙丁胺醇联用是否具有协同效应，因此试验过程中仅给予单次剂量的药物吸入，不能说明反复用药是否能维持疗效、减少喘息发生等问题。⑤国外有学者推荐Aeroneb Go/Idehaler更适用于硫酸镁雾化[9]，与本研究所用的氧气驱动雾化在微粒大小、输出速度等方面均有一定差异，这种差异是否会对硫酸镁扩张支气管效应产生影响也是临床有待研究的课题。

总之，本研究显示硫酸镁雾化吸入能改善哮喘患儿Ach激发后的肺功能，但其与沙丁胺醇联合应用不具有协同效应。

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(本文编辑：张崇凡)

第十六届全国儿科肾脏病学术会议征文通知

中华医学会儿科学分会肾脏学组和《中华儿科杂志》编辑委员会拟于2014年9～10月在广东省广州市联合举办“第十六届全国儿科肾脏病学术会议”。大会将邀请国、内外专家做专题报告。欢迎广大儿科肾脏病专业和相关专业同道踊跃投稿，积极参加会议交流。

投稿要求：①稿件要求：各类原发性、继发性和先天遗传性肾脏/泌尿系疾病的诊断、治疗和发病机制等临床/基础研究；②来稿未在国内外公开发表；③提供800～1 000字中文摘要,包括文题、目的、方法、结果和结论；④在文题下注明作者姓名和工作单位和邮政编码，以方便邮寄会议通知；⑤本次会议只接受网上投稿，不接受纸质和Email投稿，请登录网站：http://www.cmaped.org.cn/index/index.html ，点击页面中部的“会议·征文·消息”栏目的相应会议名称进入投稿网站注册并进行投稿；⑥截稿日期：2014年6月15日；⑦本次会议征文不收取审稿费。

联系人：钟旭辉，电话010-83572168，Email：xuhui7876@126.com，联系地址：北京大学第一医院儿科，邮编100034。；江澜，电话010-85158218，Email：zhonghuaerke@163.com，联系地址：北京东四西大街42号，中华医学会《中华儿科杂志》编辑部，邮编100710。

Response of asthmatic children 's lung fuction to nebulized magnesium sulfate and/or albuterol after provocation test by inhaling acetylcholine: a randomized controlled trial

SUN Yu-xing1,FU Wen-long1, YUAN Xiao-ping1,GONG Cai-hui2,LIU Sha2,DAI Ji-hong1

( 1 Center of Respiratory Disorders, 2 Laboratory of Pulmonary Function Test, Children's Hospital, Chongqing Medical University, Chongqing 400014, China)

DAI Ji-hong，E-mail:danieljh@163.com

ObjectiveTo observe the changes of asthmatic children's lung function to nebulized magnesium sulfate after acetylcholine airway challenge, and to compare nebulized albuterol alone with combination of magnesium sulfate and albuterol.MethodsChildren with asthma in follow-up visit were inhaled acetylcholine for bronchial provocation test, and the children with positive result were recruited and randomly divided into three groups with consent from parents or legal guardians. A total of three hundred and thirty patients in all groups were nebulized with magnesium sulfate, albuterol, or combination of magnesium sulfate and albuterol respectively. The lung function indices (FEV1、PEF) were compared at 10 min and 20 min after inhalation of different drugs.ResultsThe values of FEV1 and PEF at 10 min and 20 min were improved after inhaled different drugs in each group but there was no statistical difference between groups (P>0.05). The percentage of predicted in FEV1 and PEF at 10 min and 20 min in the magnesium sulfate group significantly differed from those in the albuterol group and combined therapy group (P<0.05), while there was no statistical difference between albuterol group and combined therapy group. Within magnesium sulfate group and combined therapy group statistically significant improvement in the percentage of predicted value in FEV1 and PEF at 20 min was observed compared with 10min after inhalation magnesium sulfate and compared with combination of magnesium sulfate and albuterol respectively (P<0.05).ConclusionNebulized inhalation magnesium sulfate alone had bronchodilatory effect in asthmatic childrens with acetylcholine induced bronchoconstriction, but the improvement in FEV1 and PEF was not better than nebulized albuterol alone. The combination of magnesium sulfate and albuterol didn't have a synergistic effect.

Magnesium sulfate; Nebulization; Lung function; Randomized controlled trial

重庆医科大学儿童医院 1 呼吸中心二病房，2 肺功能室 重庆，410014

代继宏，E-mail: danieljh@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.01.002

2013-12-15

2014-01-25)