西洛他唑在经皮冠状动脉介入术抗血小板治疗中的应用

魏春燕，罗 敏，徐

（四川大学华西医院药剂科，四川 成都 610041）

目前，经皮冠状动脉介入术（PCI）已逐渐成为缺血性心脏病治疗的重要手段。但PCI术后仍存在一系列问题，如支架内血栓（ST）和再狭窄（RS）的发生[1]，主要预防措施是患者长期服用抗血小板或抗凝药物，阿司匹林联合氯吡格雷是目前标准的抗血小板治疗方案。对于部分PCI术后患者使用双联抗血小板治疗，并不能完全避免支架内血栓和再狭窄，且可能出现出血等不良反应。西洛他唑为磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，自1999年被美国食品药物管理局（FDA）批准用于间歇性跛行后，临床应用得到不断拓展，可降低PCI术后患者心脑血管事件和RS的发生[2]。现对其用于PCI术后抗血小板的治疗进行综述。

1 PCI常用抗血小板药物

目前，PCI术后常用抗血小板药物包括水杨酸类、二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂3大类，现分别对其常用代表药物进行回顾。

阿司匹林：可以阻断环氧合酶(COX)的催化位点与底物的结合，使COX永久性失活，抑制血小板生成血栓素 A2（TXA2），但对内皮细胞具有抗栓活性的前列环素（PGI2）影响不大。阿司匹林抗血小板作用较强，对血小板的抑制作用是永久性的，直到血小板重新生成，阿司匹林作用才会消失，而血小板寿命通常达7～10 d，每天约有10%的血小板重新生成，故每天使用1次阿司匹林足以达到抗血小板作用[3]。但阿司匹林的临床应用仍存在一些限制，如有的患者会出现阿司匹林抵抗及严重的出血现象。

氯吡格雷：是一种新型噻吩吡啶类衍生物，经肝脏P450酶转化为活性代谢产物后，不可逆地抑制ADP受体，使得凝血因子Ⅰ的结合位点不能暴露，从而抑制凝血因子Ⅰ与 GPⅡb/Ⅲa受体结合，阻断血小板进一步聚集，具有活性高、不良反应小的特点[4]。与阿司匹林相比，氯吡格雷引起出血的风险较小，但也可导致原本的出血点难以止血，且同样也存在氯吡格雷抵抗的问题，在常规服用氯吡格雷的患者中，4% ～30%对氯吡格雷无反应或未达到预期的抗血小板作用[5]。

替罗非班：替罗非班主要通过抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体来阻断血小板聚集的最后途径，因其会导致出血、死亡率升高，故限制了其临床应用，目前临床较多用于一些血栓形成的高危患者。

2 西洛他唑的作用机制

西洛他唑可选择性抑制磷酸二酯酶（尤其是PDEⅢA）活性[6]，使富含PDEⅢA细胞（包括血小板、血管平滑肌细胞、心肌细胞、脂肪细胞和内皮细胞）内的cAMP水平升高[7]，从而发挥抗血小板聚集和扩张血管等作用。西洛他唑能可逆性抑制二磷酸腺苷、花生四烯酸、肾上腺素、胶原和凝血酶等诱导的血小板初期及二期的聚集和释放作用[8]。由此可见，西洛他唑作用机制与阿司匹林和氯吡格雷有所不同，故学者对其能否弥补阿司匹林和氯吡格雷临床应用中的不足及增强其抗血小板作用作了大量研究。

3 西洛他唑在PCI中的应用

3.1 预防支架内血栓和再狭窄

支架内血栓及再狭窄是 PCI术后的常见问题，Lee等[9]在689例成功的冠状动脉支架植入术后的患者中对比了西洛他唑和氯吡格雷的安全性和有效性，结果30 d内亚急性支架内血栓形成、主要心脏不良事件（包括死亡、心肌梗死和靶病变血运重建）和药品不良反应在两组患者中无差异，表明西洛他唑在预防支架术后血栓并发症可能和氯吡格雷一样安全、有效。Lida等[10]的研究结果显示，在对比西洛他唑联合阿司匹林和噻氯吡啶联合阿司匹林在减少介入治疗后再狭窄方面，西洛他唑组在12，24，36个月后的畅通率高于阿司匹林和噻氯吡啶联合组。可见，西洛他唑在用于支架内血栓及再狭窄方面的疗效肯定。

3.2 抑制内膜增生及扩张血管

动物试验显示，西洛他唑可抑制不同生长因子（血小板衍生因子、胰岛素及胰岛素样生长因子-1）诱导的体外培养的大鼠主动脉血管平滑肌细胞的增殖反应，也可抑制由血小板衍生因子诱导的体外培养人血管平滑肌细胞的增殖反应[11]。

一项关于西洛他唑抑制血管内膜增生的研究表明，西洛他唑联合阿司匹林比单用阿司匹林在减少再狭窄方面更有效，且联用组的最小管腔横截面积（MLA）明显比单用组大，包括支架边缘的管腔横截面积联用组也大于单用组。西洛他唑这一作用机制尚不明确，可能是与抑制丝裂原活化蛋白激酶及细胞周期相关的细胞周期蛋白和其他相关激酶，或与一氧化氮（NO）的合成有关[12]。西洛他唑抑制血管内膜的增殖作用，也可减少PCI术后由于血管平滑肌增殖而导致的再狭窄。

除了抑制内膜增生，西洛他唑还有一个优于其他抗血小板药物的特点，即可增加冠状动脉贮备和血流依赖的冠状动脉扩张，改善冠状动脉血管内皮功能障碍和冠状动脉血流动力学，这一改变可能归因于NO[13]。

3.3 三联治疗

目前，临床对于PCI术后患者的抗血小板治疗仍然推荐使用双联治疗，对于一些支架内血栓形成及再狭窄的低危患者，双联治疗在保证疗效的同时也减少了患者的经济负担及不良反应。但对于一些血栓形成的高危患者或已形成支架内血栓的患者，双联治疗效果可能较差，能否采用西洛他唑联合阿司匹林及噻吩并吡啶类药物进行三联治疗成为临床面临的问题，三联治疗是否增效并且弥补双联治疗的不足，以及三联治疗是否带来更多不良反应等值得关注和研究。

西洛他唑相关的三联治疗的疗效：Tamhane等[14]做了关于含西洛他唑的PCI术后患者三联预防再狭窄的Meta分析，共纳入了10个RCTs，2 809例患者，这些患者接受的支架包括裸金属支架和药物洗脱支架。分析结果显示，三联治疗明显减少裸金属支架和药物洗脱支架的晚期管腔丢失（Late loss）、靶病变血运重建（TLR）及造影术后再狭窄，在支架内血栓方面无明显差异。该分析也提出，三联治疗可能更适用于一些高危患者，此结果提示三联治疗是可行的。

在氯吡格雷抵抗患者中的应用：很多患者支架内血栓的形成是因为氯吡格雷抵抗引起，三联治疗能否减少氯吡格雷抵抗的发生率呢？有研究纳入了73例氯吡格雷低反应性患者，试验组35例患者使用三联治疗（氯吡格雷75 mg+阿司匹林100 mg+西洛他唑200 mg），对照组38例患者使用高剂量氯吡格雷治疗（氯吡格雷150 mg+阿司匹林100 mg）。结果显示，三联治疗组的氯吡格雷抵抗明显比高剂量氯吡格雷组低，三联治疗组有10例患者存在氯吡格雷抵抗，而高剂量组有21例患者存在氯吡格雷抵抗[15]。此研究提示，西洛他唑参与的三联治疗对氯吡格雷低反应性患者的疗效可能优于高剂量氯吡格雷治疗的患者。Kim等[16]的研究也表明，三联治疗可以增强患者对ADP介导的血小板聚集的抑制作用，但对阿司匹林介导的血小板活动和降低可溶性免疫分子40配体（sCD40L）无增效作用，sCD40L在动脉粥样硬化、高血压、高脂血症和急性冠状动脉综合征等心血管疾病中起致病作用。氯吡格雷低反应性与CYP2C19基因多态性有关，西洛他唑可以不受CYP2C19影响，这可能部分解释了加用西洛他唑能提高血小板抑制率及减少支架内血栓形成风险的原因[17]。

三联治疗是否增加不良反应：Tamhane等[14]的Meta分析也对三联抗血小板治疗可能的不良反应进行了研究，发现主要的出血事件对比双联抗血小板治疗无明显差异，但皮疹等轻微不良反应有所增加。

3.4 用于特殊患者

需要行PCI治疗的患者大多为老年患者，而老年患者常常合并有其他疾病，如糖尿病及肾功能损害等，糖尿病患者往往是支架术后血栓形成的高危患者。因此，也需要了解西洛他唑是否会对这一类患者带来益处。Douglas等[18]2005年的研究显示，PCI术后的6个月，西洛他唑组RS发生率明显低于安慰剂组（22%vs 34.5%，P＝0.002），但在糖尿病患者中，西洛他唑组的 RS发生率由37.7%降到了17.7%，说明糖尿病患者在 PCI术后可能获得更多益处。这可能与西洛他唑不仅可以抑制血小板聚集、减少血栓发生，还能抑制血管平滑肌细胞增生和抑制内膜增生有关[19]。Choi等[20]对比了肾功能不全的急性心肌梗死患者PCI术后双联及三联抗血小板的疗效，结果显示，对住院及短期的主要不良心脏事件是有效的，但对1年后的不良心脏事件的影响差异无统计学意义。

4 结语

综上所述，西洛他唑可通过选择性抑制PDE活性，起到抗血小板活性的作用。对于PCI术后支架内血栓及再狭窄预防的疗效肯定，但其疗效是否可以超越阿司匹林及氯吡格雷有待进一步研究。三联抗血小板治疗能明显减少裸金属支架和药物洗脱支架的晚期管腔丢失、靶病变血运重建及造影术后再狭窄，且能减少氯吡格雷抵抗的发生率，在支架内血栓方面无明显差异，且不会明显增加出血风险，但皮疹等轻微不良反应可能会增加。西洛他唑对于糖尿病患者可能会获得更多益处，对于肾功能不全患者的短期疗效更明显，但仍需要大规模的临床研究证实。

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