植物雌激素抗肿瘤机制的研究进展

潘朝阳，周莉萍，漆滨，崔少庸，郭人花

（1.江西省萍乡市人民医院心胸外科，江西萍乡337000；2.南京医科大学第一附属医院肿瘤内科，江苏南京210000）

植物雌激素抗肿瘤机制的研究进展

潘朝阳1，周莉萍1，漆滨1，崔少庸1，郭人花2

（1.江西省萍乡市人民医院心胸外科，江西萍乡337000；2.南京医科大学第一附属医院肿瘤内科，江苏南京210000）

植物雌激素是具有弱雌激素效应的一类天然植物化合物，其主要机制是通过结合甾体雌激素受体，发挥类雌激素或抗雌激素效应，具有双向调节功能，对激素相关性疾病的防治具有广泛作用。其抗癌、抗氧化、抗衰老以及保护心血管等作用的发现，引起专家的广泛热议。植物雌激素已被欧美等发达国家投入应用，但目前尚无其机制的明确阐述。近年来大量流行病学研究以及实验室分析显示，植物雌激素的应用与肿瘤发病率的降低具有显著联系，植物雌激素对肿瘤的治疗前景广阔。本文就植物雌激素抗肿瘤机制研究进展进行综述，旨在提供新的肿瘤的防治思路。

植物雌激素；机制；肿瘤转移；研究进展

植物雌激素（phytoestrogen）来源于大豆（大豆异黄酮）、葛根、亚麻籽等含植物雌激素的植物，是一类与雌激素活性相似的杂环多酚类化合物，主要分为异黄酮类（isoflavones）、木酚素类（lignans）、黄豆素类（coumestans）以及真菌雌激素类（mycoestrogen）［1］。其分子结构类似于雌激素，可与雌激素受体（edtrogen receptor，ER）以低亲和度结合发挥双向调节作用（类雌激素或抗雌激素效应），具有预防和抑制哺乳动物肿瘤发生的作用［2］。体外实验证实，植物雌激素是一类生物活性较弱的雌激素，且不同种类的植物雌激素结合ER的亲和力也存在明显差异［3］。植物雌激素与17β-雌二醇结构相似，可以与雌二醇竞争性结合雌激素受体（ER），表现出雌激素拮抗作用，对激素相关性疾病具有保护作用［4］。调查发现［5］豆类食品摄入量增加会降低乳腺癌和其它肿瘤的发病。豆类食物中的异黄酮类物质能减弱雌激素诱导的乳腺癌细胞增生和癌细胞的生成［6］，染料木黄酮及其前体物质生物禅宁A对雄激素依赖型和非依赖型前列腺癌细胞以及胃、食管及直肠肿瘤细胞的增生均有抑制作用，说明植物雌激素在激素相关肿瘤致病机制中起一定作用［7-8］。本文将着重介绍一下雌激素的组成以及抗肿瘤的机制。

1 雌激素系统的组成及其生物学特征

植物雌激素是与哺乳动物雌激素生物活性相仿的一类天然植物萃取成分，2者具有类似的分子结构，虽以植物性雌激素命名，但其本身并非激素［9］。ER是一种核转录因子，属于核受体（NR）超家族成员，能够被其配体雌二醇激活，结合至靶基因增强子区域的雌激素反应元件（ERE），从而发挥其转录效应［10］。目前国内外主要针对异黄酮类进行深入研究。异黄酮类化合物对人体内分泌水平具有双向调节作用。Lamartiniere等［11］认为，异黄酮类化合物通过其双环以及羟基结构发挥类雌激素样功效，4-OH结构直接与雌激素受体ER相结合，直接决定其亲和力的大小。羟基的位置和个数对其活性的高低具有决定性作用，于植物雌激素而言羟基是极为重要的组成成分。植物雌激素结构复杂、种类多样，与ER的结合强度各有异同，在选择ER不同亚型时千差万别，具有不同的雌激素样功效［12］。ER亦可作为辅激活因子与其他结合DNA的转录因子（如AP1等）相互作用来调节转录，介导大部分的雌激素反应。目前已发现ER有ER-α和ER-β2种亚型，分别由不同的基因编码。在结构上，ER-α和ER-β均有类似于NR超家族的调节结构，其外显子均由A／B、C、D、E和F 6个不同的功能结构域组成。其中A／B区为转录激活区，与转录起始复合物和辅激活因子等相互作用来发挥转录调节作用，该区包含激活功能域（AF）-1，其活性受到生长因子、细胞生长环境以及启动子前后序列等影响。C区为高保守性的DNA结合结构域，含有2个锌指结构，能与雌激素反应元件相结合。D区为铰链区，它的存在使核受体得以弯曲、旋转而改变构象，形成受体二聚体，并与同向或反向重复的反应元件结合以发挥作用。E区为配体结合区，含有1个二聚体表面和1个配体依赖的AF-2，AF-2在配体作用下可发生显著的构象改变，并与辅激活因子或抑制因子结合。受体的羧基端为F区，其功能不明。由于存在蛋白质和基因结构等差异，ER-α和ER-β对ERE的旁侧序列有着明显不同的选择性，其激活功能区AF-1及AF-2的激活功能也存在明显差异，从而导致2种受体在同种配基及同一基因上表现出一系列的功能差异［13-14］。通过对某些植物雌激素基团以及化学结构的改变，有望制造出雌激素样作用较强、致癌作用较小或者雌激素样作用极弱、副作用相对较小的，更适合雌激素依赖型肿瘤内分泌治疗的植物雌激素或半合成植物雌激素，为植物雌激素替代雌激素治疗领域的发展提供了无限的憧憬。

2 植物雌激素的抗肿瘤作用

依据近年来流行病学研究统计，亚洲人群诸如乳腺癌、子宫内膜癌等雌激素相关肿瘤的发病率普遍低于欧美人群，其发生与饮食习惯存在一定关联性的推断已得到普遍认可［15］。大豆、葛根等植物富含植物雌激素，亚洲人经常食用豆类制品，在日常饮食中就可完成对植物雌激素的补充，食物中的异黄酮比药物雌激素更加安全可靠，可长期使用。Carmichael SL等［16］通过分析欧洲人群的饮食结构，发现服食富含植物雌激素的食物，能有效降低女性结肠癌以及男性前列腺癌的发生。相关研究发现，青春期摄入富含大豆异黄酮类的饮食，会明显降低罹患乳腺癌的风险［17］。通过回归方程分析血液中染料木素GEN的含量，结果显示高血GEN含量对乳腺癌的发病率具有降低作用［18］。Tian T等［19］对移植瘤雌鼠模型饲以GEN，结果GEN组表明乳腺癌肺转移率显著低于对照组。相关动物实验发现，按照15mg／kg的比例，将鹰嘴豆芽素A（biochanin A，BCA）作用于移植瘤（人乳腺癌细胞）小鼠模型，发现BCA具有抑制癌细胞生长的作用，BCA联和其他黄酮类化合物使用效用相当［20］。Gartoulla P［21］，Burdette CQ等［22］认为红车轴草异黄酮提取物能够诱导前列腺癌细胞凋亡，具有应对前列腺癌的防治作用。Adjakly M等［23］在对前列腺癌细胞进行分析时，发现大豆苷元和染料木素均可促使癌细胞凋亡、诱导周期改变，从而预防前列腺癌的发生。李莉等［24］在GEN对子宫内膜癌影响的研究中发现，在雌激素存在的前体下，染料木素浓度的高低与子宫内膜癌细胞产生影响的大小具有双相增殖作用。

3 植物雌激素抗肿瘤机制

通过对体外细胞水平和动物整体水平进行分析研究，发现植物雌激素能较好的抑制肿瘤的生成，具有抑制肿瘤转移、诱导肿瘤细胞凋亡、抵制细胞侵袭、抗氧化等多种活性作用，在预防和抑制肿瘤上前景一片光明。

3.1 抑制肿瘤转移 肿瘤转移（metastasis）是由多因子参与的步骤复杂、多变的转移过程。原发性肿瘤先对周围正常组织进行侵袭，脱离原发病灶后，经血液或淋巴循环完成远端转移，整个转移过程受多种因素的影响。植物雌激素可通过对相关细胞因子及其受体的表达进行影响，最终实现抗肿瘤转移的功能。

3.2 诱导肿瘤细胞凋亡 异常的细胞凋亡在恶性肿瘤的发展进程中，起着至关紧要的作用。凋亡的发生与多种细胞因子及信号通路有着千丝万缕的联系。有关研究显示，GEN具有抑制葡萄糖调节蛋白和热激蛋白的作用，使肿瘤细胞在G2／M期滞留，促进肿瘤细胞的凋亡［25］。高明春等［26］在对植物雌激素进行研究时发现，大豆异黄酮通过对促凋亡蛋白的改变和凋亡蛋白比例的抑制，可以实现对肿瘤细胞凋亡的诱导。Lee HR等［27］则认为，GEN能在减少Akt表达的同时，抑制IKB激酶活性，阻碍信号通路的介导，促进肿瘤细胞的进一步凋亡。

3.3 抑制肿瘤血管的新生 肿瘤细胞对毛细血管的新生有一定的促进作用，然植物雌激素能对毛细血管新生的过程中的关键因素-血管内皮细胞因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体的表达产生抑制作用。Morrison T等［28］认为，GEN可以对酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，PTK）活性产生抑制，对下游信号的偶联和VEGFmRNA的转录、翻译进行阻断，使血管内皮细胞因子表达下调，进而对肿瘤组织的血管生成产生抑制。

3.4 抑制肿瘤细胞的侵袭 植物雌激素可以调节细胞因子和信号通路，进而干扰肿瘤细胞的侵袭。Khanitta等［29］在研究大鼠结肠癌细胞时，发现GEN能够抑制MC-26蛋白酪氨酸的磷酸化，使细胞外信号转导出现干扰，基质蛋白酶活性降低，在起始点截断肿瘤细胞的侵袭。在对乳癌细胞系MDA-MB-231侵袭力的影响力，与大豆黄素、GEN等植物雌激素之间的作用关系进行研究后发现，其均可使基质蛋白酶的表达下调，对血管内皮细胞因子产生抑制作用影响血管生成，抑制肿瘤细胞的侵袭［30］。

3.5 植物雌激素的抗氧化作用 当机体雌激素匮乏时，抗氧化剂含量降低，活性氧ROS使生物大分子在促癌阶段发生氧化损伤，出现氧化胁迫现象，最终导致细胞发生突变和癌变。徐春华等［31］认为，大豆异黄酮能有效降低活性氧引起的细胞分裂时的DNA变化以及过氧化损伤。染料木黄酮在与人白血病细胞产生超氧阴离子反应，终止链式反应，使抗氧化作用得到发挥的同时，还能对小鼠皮肤癌促癌基因的表达产生抑制作用［32］。总之，植物雌激素能提高抗氧化物酶对自由基的清除力，使其对DNA、RNA、蛋白质等生物大分子的损伤降低，进而使肿瘤的发生率得到有效控制，在防治肿瘤的研究中起到了重要作用。

4 结语

植物雌激素具有雌激素激动剂和阻断剂效应，对如乳腺癌、前列腺癌、绝经期综合征、心血管病变以及骨质疏松等激素相关疾病的预防和治疗，具有良好而广泛的作用。植物雌激素在肿瘤的防治上具有深远的应用前景，潜力巨大，为广大肺癌患者带来福音，现阶段在临床上以辅助治疗手段投入放、化疗研究当中。但不可否认，植物雌激素也存在一定的局限性以及改变妇女的月经周期等缺陷，大剂量服用对人体的生殖和发育会产生影响。因此，深入的实验室研究和临床研究仍需大力开展，以便更加科学合理地开发和利用植物雌激素，为植物雌激素预防和抗肿瘤作用提供解释。

［1］ 李琳，王晖，杜俊，等.雌激素受体α和β及表皮生长因子受体的表达与非小细胞肺癌临床病理特点关系［J］.现代肿瘤医学，2013（3）：539-543.

［2］Sirotkin AV.Harrath AH.Phytoestrogens and their effects［J］. European journal of pharmacology，2014，741：230-236.

［3］Yost EE，Meyer M T，Dietze J E，et al.Comprehensive assessment of hormones，phytoestrogens，and estrogenic activity in an anaerobic swine waste lagoon［J］.Environmental science＆technology，2013，47（23）：13781-13790.

［4］ 陈嫱，李文兰，丁振铎，等.中药植物雌激素双向调节的机制研究［J］.哈尔滨商业大学学报（自然科学版），2014，02：138-141＋153.

［5］ 刘昭国.雌激素受体β亚型在非小细胞肺癌中表达、分布及与非小细胞肺癌病理学特征、预后相关性的研究［D］.华中科技大学，2012.

［6］Agrusa CJ，Sordella R，Paul S，et al.A Novel Platform for Proteomic Analysis of Proximal Source Pulmonary Venous Blood Identifies Potential Biomarkers for Non-Small Cell Lung Cancer（NSCLC）［J］. Journal of the American College of Surgeons，2014，219（3）：S37.

［7］Yang G，Shu XO，Li HL，et al.Prediagnosis soy food consumption and lung cancer survival in women［J］.Journal of Clinical Oncology，2013，31（12）：1548-1553.

［8］Poluzzi E，Piccinni C，Raschi E，et al.Phytoestrogens in Postmenopause：The State of the Art from a Chemical，Pharmacologicaland regulatory perspective［J］.Current medicinal chemistry，2014，21（4）：417-436.

［9］Rado K，Noble B，Mann V.The antioxidant effect of dietary phytoestrogens in the prevention of osteocyte apoptosis-implications for bone health in ageing［J］.Proceedings of the Nutrition Society，2013，72（4）：E215.

［10］Verma MK，Miki Y，Abe K，et al.Intratumoral localization and activity of17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in non-small cell lung cancer：a potent prognostic factor［J］.Journal of translational medicine，2013，11（1）：167.

［11］Akagi I，Okayama H，Schetter AJ，et al.Combination of protein coding and noncoding gene expression as a robust prognostic classifier in stage I lung adenocarcinoma［J］.Cancer research，2013，73（13）：3821-3832.

［12］Wang J，Jenkins S，Lamartiniere CA.Cell proliferation and apoptosis in ratmammary glands following combinational exposure to bisphenol A and genistein［J］.BMC cancer，2014，14（1）：379.

［13］ 张怡飞，张杰，陆舜.雌激素系统与非小细胞肺癌的相关研究进展［J］.肿瘤，2010，01（9）：77-80.

［14］Wasserman MD，Milton K，Chapman CA.The Roles of Phytoestrogens in Primate Ecology and Evolution［J］.International Journal of Primatology，2013，34（5）：861-878.

［15］Girardi A，PiccinniC，Raschi E，etal.Use of phytoestrogens and effects perceived by postmenopausal women：result of a questionnaire-based survey［J］.BMC complementary and alternative medicine，2014，14（1）：262.

［16］Carmichael SL，Cogswell ME，Ma C，et al.Hypospadias and maternal intake of phytoestrogens［J］.American journal of epidemiology，2013，178（3）：434-440.

［17］ 宋明智，张振，王寿宇，等.植物雌激素类药物治疗骨肉瘤的基础研究进展［J］.医学综述，2014，10：1778-1780.

［18］沈国栋，王弦，吴强，等.染料木素抑制HER2阳性人乳腺癌与卵巢癌细胞增殖作用的研究［J］.中国临床保健杂志，2012，05：517-520＋563.

［19］Tian T，Li J，Li B，etal.Genistein exhibitsanti-cancer effects via downregulating FoxM1 in H446 small-cell lung cancer cells［J］.Tumor Biology，2014，35（5）：4137-4145.

［20］Andrade JE，Ju YH，Baker C，et al.Long-term exposure to dietary sources ofgenistein inducesestrogen-independence in the human breast cancer（MCF-7）xenograft model［J］.Molecular nutrition＆food research，2014.

［21］Gartoulla P，Han MM.Red clover extract for alleviating hot flushes in postmenopausal women：A meta-analysis［J］.Maturitas，2014，79（1）：58-64.

［22］Burdette CQ，Marcus RK.Determination of Isoflavone Content in Soy，Red Clover，and Kudzu Dietary Supplement Materials by Liquid Chromatography-Particle Beam／Electron Ionization Mass Spectrometry［J］. Journal of AOAC International，2013，96（5）：925-932.

［23］Adjakly M，Ngollo M，Boiteux JP，et al.Genistein and daidzein：differentmolecular effects on prostate cancer［J］.Anticancer research，2013，33（1）：39-44.

［24］李莉，王薇，廖书杰，等.染料木素对人宫颈癌Siha细胞增殖凋亡和周期的影响［J］.医药导报，2011，09：1147-1150.

［25］任彦，陆红玲，宋永祥，等.染料木素对非小细胞型肺癌A549／DDP细胞增殖和凋亡的影响［J］.中国免疫学杂志，2014，05：669-672.

［26］高明春，高志玲，刘岱琳.姜黄素联合大豆异黄酮对胰腺癌BxPc-3细胞增殖及凋亡的影响［J］.中国免疫学杂志，2013，04：400-402＋406.

［27］Lee HR，Hwang KA，Nam KH，et al.Progression of Breast Cancer Cells Was Enhanced by Endocrine-Disrupting Chemicals，Triclosan and Octylphenol，via an Estrogen Receptor-Dependent Signaling Pathway in Cellular and Mouse Xenograft Models［J］.Chemical research in toxicology，2014，27（5）：834-842.

［28］Morrison T，Myachina F，Zhang E，et al.Estradiol-Induced Alterations Of The Extracellular Matrix And Activation OfMatrix Metalloproteinase 2 Are Associated With The Lung Metastasis Of Tuberin-Null Cells In A Xenograft Model Of Lymphangioleiomyomatosis（lam）［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183：A6422.

［29］Khanitta S，Chainarong T，Jiraporn T，etal.Effects of hexahydrocurcumin in combination with 5-fluorouracil on dimethylhydrazine-induced colon cancer in rats［J］.World Journal of Gastroenterology，2012，47：6951-6959.

［30］ 张明，那晓琳，杨洋，等.大豆黄素对有机氯类农药诱导乳腺癌细胞增殖效应的抑制作用［J］.癌变·畸变·突变，2013，02：96-99.

［31］ 徐春华，张治广，谢明杰.大豆异黄酮的抗氧化和抗肿瘤活性研究［J］.大豆科学，2010，05：870-873.

［32］ 张婷.抗氧化基因在大豆异黄酮抑制内皮细胞氧化应激损伤中的作用及机制研究［D］.第三军医大学，2012.

（编校：吴茜）

Research progress on antitumor mechanism of phytoestrogen

PAN Zhao-yang1，ZHOU Li-ping1，QIBin1，CUIShao-yong1，GUO Ren-hua2

（1.Cardiothoracic Surgery，People's Hospital of Pingxiang，Pingxiang 337000，China；2.Medical Oncology，First Affiliated Hospital of Nanjing Medical Hospital，Nanjing 210000，China）

Phytoestrogens are a class of natural plant compounds with weak estrogenic effects.Through a combination of steroidal estrogen receptor，main mechanism of phytoestrogens is to play estrogenic effect or anti-estrogenic effect，with two-way adjustment function.Phytoestrogens play a broad role in prevention of hormone-related diseases，and in the field of anticancer activity，antioxidant activity，anti-aging activity and protective cardiovascular effect，which causing extensive discussion among experts.Phytoestrogens have been used in Europe and America，but there were no clear mechanism.In recent years，a large number of epidemiological studies and laboratory analysis showed significant relationship，reduce the incidence rate of application and neoplasms phytoestrogens，phytoestrogens therapy on tumor and broad prospects.In this paper，research progress of anti-tumor mechanism of phytoestrogenswere reviewed，which aims to provide the new ideas for prevention and treatment of tumor.

phytoestrogens；mechanism；tumormetastasis；progress

R734.2

A

1005－1678（2014）09－0174－03

国家自然科学基金（81172217）

潘朝阳，男，本科，副主任医师，研究方向：心胸外科手术肺癌介入治疗，E-mail：drpanzhaoyang＠126.com。