临床药师参与处理1 例大剂量甲氨蝶呤给药后期排泄延迟的案例分析

吴 薇，姚迪霏，许 青（1.复旦大学附属中山医院药剂科，上海 0003；.浙江大学医学院附属第二医院药剂科，杭州 310058）

甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）为叶酸还原酶抑制剂，通过抑制二氢叶酸还原为有生理活性的四氢叶酸，从而阻断DNA 的生物合成，现已广泛应用于白血病、淋巴瘤、骨肉瘤等恶性肿瘤的治疗。大剂量甲氨蝶呤（High-dose methotrexate，HD-MTX）冲击治疗可以透过血脑和血睾屏障，消灭隐藏在其中的肿瘤细胞，从而降低恶性肿瘤的髓外复发，延长患者的长期生存率。HD-MTX 在清除肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞也有杀伤作用，虽然水化、碱化、亚叶酸钙（Calcium leucovorin，CF）解救等规范化治疗的施行，已大大降低相关不良反应的发生，但仍有一部分患者出现MTX的排泄延迟。MTX的排泄延迟，将提高骨髓抑制、黏膜炎、肝肾功能损伤等不良反应的发生率。因此，如何减少MTX排泄延迟成为当前的研究热点。现将临床药师参与处理1例HD-MTX给药后期排泄延迟的过程介绍如下。

1 病例摘要

患者，女性，25 岁，身高150 cm，体质量42 kg，体表面积（BSA）1.36 m2，主因“骨盆骨肉瘤ⅠA 期G2 术后，拟行辅助化疗”于2013年6月26日入院。入院诊断：骨盆骨肉瘤ⅠA期G2术后。入院后患者完善检查、完成基线评估、排除化疗禁忌后，于2013 年6 月28 日开始行HD-MTX 化疗前水化、碱化尿液。2013 年6 月29 日开始予HD-MTX 12 g 静脉化疗，化疗结束后6 h 开始CF 解毒治疗：CF15 mg 肌肉注射、q6h，共12 次。MTX 血药浓度在0、24、48、72、96 h 时分别为600、0.64、0.27、0.2、0.16 μmol/L。2013 年7 月4 日复查，发现患者有2 级肝损伤，表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）162 U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）130 U/L；患者肾功能、血常规正常。

2 临床药师监护要点

2.1 MTX的主要毒性

MTX 最常见的剂量相关毒性是骨髓抑制和胃肠道毒性。口腔溃疡和胃肠道功能紊乱是胃肠道毒性的早期症状。MTX可能导致肝损伤，可以表现为急性肝损伤（特别是大剂量使用后），也可表现为慢性肝损伤（一般是长期使用后）。其他不良反应包括大剂量使用后的肾衰和肾小管坏死［1］。

MTX 的排泄延迟与毒性反应发生率密切相关，因此在治疗中避免排泄延迟可以减少不良反应的发生。

2.2 MTX血药浓度监测的意义

MTX在0 h的血药浓度与疗效有关，24 h 的血药浓度可预测MTX 在体内早期清除情况，而48、72 h 的血药浓度则反映了MTX在体内的后期排泄情况。多数研究将MTX的排泄延迟定义为用药24 h 后血药浓度≥10 μmol/L，48 h的血药浓度≥1.0 μmol/L，72 h 的血药浓度≥0.1 μmol/L［2］。美国FDA 将72 h 的血药浓度≥0.2 μmol/L 定义为延迟排泄。如患者24 h时MTX 血药浓度≥50 μmol/L 或48 h 时血药浓度≥5 μmol/L或24 h 时血肌酐水平上升1 倍以上，即认为发生MTX 早期清除延迟和/或急性肾损伤；如患者72 h 时MTX 血药浓度约0.2 μmol/L 且96 h 时MTX 血药浓度＞0.05 μmol/L，即认为发生MTX 后期清除延迟。该患者72 h 时MTX 血药浓度为0.2 μmol/L，96 h 时为0.16 μmol/L，可认为发生MTX 后期清除延迟。该患者的肝功能损伤考虑与MTX后期清除延迟有关。

2.3 CF的使用

亚叶酸是四氢叶酸的5-甲基衍生物，被用于大剂量的MTX 抗肿瘤治疗以减少MTX 毒性（亚叶酸解救）。亚叶酸解救的剂量与持续时间应根据MTX 方案及患者对抗肿瘤药的清除能力来制订［1］。美国FDA 推荐的解救方案为：在开始使用大剂量MTX后24 h实施CF解救，每次15 mg，q6h，共10次，并根据血药浓度情况进行调整［3］。

2.4 MTX后期延迟排泄的救治

对于MTX 的延迟排除，需要从两方面考虑：一方面是加强CF 解救，一般建议继续予以CF15 mg、po/im/iv、q6h，直至MTX 血药浓度＜0.05 μmol/L；另外一方面是分析该患者是否存在引起延迟排泄的因素。大剂量MTX 排泄延迟影响因素包括［3］：①生理因素：包括年龄、肾功能；②药物相互作用：包括质子泵抑制剂（PPI）、非甾类抗炎药、抗菌素；③代谢酶与转运体。综合该患者情况，需排除药物相互作用导致的MTX延迟排泄。临床药师查看患者病历发现，该患者治疗方案合并用药中有奥美拉唑。

PPI 对MTX 的排泄影响最初为案例报道：一名接受HD-MTX（12 g/m2）的骨肉瘤患者同时联用奥美拉唑，出现排泄延迟，当停用奥美拉唑后，MTX的血药浓度迅速下降；而在随后的3个未联用奥美拉唑的治疗周期中，均未出现排泄延迟现象［4］。随着研究进展，关于兰索拉唑、泮托拉唑等PPI药物影响MTX排泄的案例及回顾性研究逐渐增多，越来越多的证据倾向于二者联合使用会增加MTX排泄延迟的几率［5］。国外有MTX 与奥美拉唑联用后发生肝毒性的案例报道［5］，其特点是患者早期未出现因MTX 浓度过高导致的常见毒性反应如黏膜毒性、骨髓抑制和肾毒性，而只表现为肝损害。本文中患者的情况与国外报道案例有类似的地方，如二者均未发生口腔黏膜毒性、肌酐清除也均正常。目前认为PPI 导致MTX 清除延迟的机制主要有［6］：①PPI能阻断肾脏的H+/K+-ATP酶，导致MTX清除延迟；②体外实验中证实PPI能阻断MTX转运相关的BCR 蛋白（但持反对意见的人认为MTX 转运不仅仅依靠BCR 蛋白，还依赖OAT3 和MRP 两个转运蛋白，而仅仅阻断BCR 蛋白对MTX 转运的影响有限，并不能就此说明PPI 借此阻断了MTX 的排泄）。另外也有观点认为，很多患者在使用HD-MTX期间都使用了PPI，但并不是所有两药同用的患者都出现了MTX 的清除延迟，考虑到PPI 的主要代谢酶CYP2C19和BCR 蛋白都存在基因多态性，也许这种基因上的差别能为MTX与PPI是否存在相互作用提供更加肯定的理论基础。

3 临床药师建议及治疗结果

药师建议将治疗方案定为：（1）加用CF15 mg、im、q6h×4次；（2）停用奥美拉唑；（3）对症保肝治疗。经治疗，患者MTX血药浓度在120、144、192 h 时分别降为0.140、0.130、0.060 μmol/L。2013年7月8日复查，患者肝功能恢复正常。

4 结语

HD-MTX对骨肉瘤的疗效，已被循证医学证实［7-8］，但在实际给药过程中，患者的个人因素和药物相互作用的因素往往对药物的毒性作用产生影响。本文患者所出现的肝损伤考虑是大剂量MTX化疗后清除延迟所引起的。PPI在化疗方案中是常用的辅助用药，一方面可以预防应激性溃疡，另一方面可以配合止吐药物减少胃肠道反应。然而最新研究指出，PPI会与MTX发生药物发生相互作用，导致MTX清除延迟，这往往被临床所忽视。另外，基因多态性所导致的个体差异也与MTX清除延迟有关。

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