多发性硬化中的微囊性黄斑水肿

魏欣 董会卿

多发性硬化中的微囊性黄斑水肿

魏欣 董会卿

微囊性黄斑水肿（microcystic macular edema，MME）是通过谱域光学相干断层扫描（spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT）在多发性硬化（multiple sclerosis，MS）患者中发现的一种新的视网膜病变特征，这一表现和MS疾病严重程度相关，在其临床诊断及评估中具有一定意义。本文就视网膜解剖、MME发生机制及临床意义进行综述。

多发性硬化；微囊性黄斑水肿；光学相干断层扫描；谱域光学相干断层扫描

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的诊断传统上依赖于临床表现和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查［1］，近年来光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）在MS的辅助诊断中的作用越来越重要［2］。OCT通过光学相干模式实现视网膜成像，可用于测量视网膜神经节细胞在视盘上汇聚的无髓纤维轴索。在诸如MS等炎性脱髓鞘疾病中，轴索损伤被认为是持续致残的病因。每次视神经炎发作后的神经轴索损伤及其损伤程度均与视力相关，并且有研究发现MS患者在不合并视神经炎的阶段，也可出现神经轴索损伤，这些表现均可通过OCT测量发现。近年来有研究者通过谱域光学相干断层扫描（spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT）在MS患者中发现了一种新的视网膜病变特征——微囊性黄斑水肿（microcystic macular edema，MME）［3］，这一表现和MS疾病严重程度相关，并在其临床诊断及评估中具有一定意义。本文就视网膜解剖、MME发生机制及临床意义进行综述。

1 视网膜结构

按照距玻璃体由近至远的顺序，视网膜可分为10层［4］：（1）内界膜（membrana limitans interna）：该层系由Müller细胞构成的基膜。（2）神经纤维层（retinal nerve fibre layer，RNFL）：主要由神经节细胞的轴突组成（该层与内界膜之间存在一由Müller细胞足盘构成的薄层结构）。（3）神经节细胞层（ganglion cell layer，GCL）：这一层包含神经节细胞的细胞核，形成视神经纤维的神经轴索，以及部分无轴突细胞。（4）内丛状层（inner plexiform layer）：主要包含双极细胞的轴突及神经节细胞的树突形成的突触，并存在部分无轴突细胞。（5）内核层（inner nuclear layer，INL）：又称内颗粒层，由双极细胞、水平细胞、无长突细胞、Müller细胞的胞核组成。此外，炎性反应时小胶质细胞活动主要存在于该层。（6）外丛状层（outer plexiform layer，OPL）：视杆细胞及视锥细胞分别终止于杆小球及视锥细胞小足，这些结构同双极细胞的树突在该层形成突触，黄斑区域中，这一组成被称作亨勒纤维层。（7）外核层（outer nuclear layer，ONL）：又称外颗粒层，由光感受器细胞的胞体组成。（8）外界膜（membrana limitans externa）：这一层将感光细胞的内部与其细胞核分隔开。（9）感光层（layer of robs and cones）：包括视杆细胞及视锥细胞，受刺激后将其刺激的形态传递到大脑，通过大脑的不同部分平行工作产生外部环境的概念。（10）视网膜色素上皮层（pigmented epithelium layer，PEL）：视网膜色素上皮细胞是一种单层细胞，位于神经视网膜和血管脉络膜血管层之间，支撑着神经视网膜。

2 MME的病理机制

MME是通过SD-OCT扫描发现的囊性、腔隙性区域，呈边界清晰的低反射表现，其发生机制仍不十分清楚，可能与以下几种因素有关。

2.1 小胶质细胞活动及炎性反应 尽管视网膜中缺乏鞘磷脂，但该部位是小胶质细胞活动及炎性反应的好发位点，常表现为显著的神经及轴索损伤［5］。通常认为视网膜中小胶质细胞分布最为密集的区域是视神经起始部，聚集于内、外丛状层两个相互平行网状结构中［6］，并随着距视网膜距离的增加而逐渐减少。内核层周围的丛状层包含了视网膜小胶质细胞的原始网络系统，并作为弥散性屏障，使得内核层在炎性反应过程中易于发生液体蓄积，这与MME的分布相吻合，因此有人提出假说，认为MME的发生可能与MS患者中的内核层炎性反应及小胶质细胞活动有关。

2.2 血-视网膜屏障损伤 在Saidha等［7］的一项回顾性研究中，通过荧光剂血管造影剂观察到荧光剂泄露现象，证实黄斑水肿通常伴随血-视网膜屏障损伤发生。血-视网膜屏障与血-脑脊液屏障结构相似，二者保护内皮紧密连接的生化机制及分子学机制相同［8］。

此外，血-脑脊液屏障的损伤被认为是MS急性病损的特征性标志［9］，并可在白质表现正常的MS患者中发现其组织学依据［10］。如果证实MS中MME与血-视网膜屏障的损伤有关（血-视网膜屏障损伤或许由亚临床葡萄膜炎或视网膜炎所致），则可能证明MS患者紧密连接的破坏还可能发生于不含鞘磷脂的神经系统区域。

2.3 血管周围炎 血管相关性炎性反应，MS中的视网膜炎性反应同脑组织中的炎性反应一样，在血管周区域更为显著，且有时在临床检查中表现为视网膜周围静脉炎，这一发现与严重的MS全身性活动相关［11］。

2.4 Müller细胞功能障碍 Balk等［12］提出，如同脑中的星形胶质细胞一样，Müller细胞的作用是保持组织内稳态。Müller细胞在视网膜中液体的调节上起到十分重要的作用，这一调节作用由水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）调控，而视网膜中，AQP-4仅表达在Müller细胞上［13］。黄斑区域液体流量的调节对于Müller细胞的功能依赖性更高，因为该区域缺乏视网膜脉管系统。因此，对于MS中MME病理学机制的另一种解释或许是Müller细胞的功能障碍所致。

2.5 抗-KIR4.1抗体 KIR4.1（inwardly rectifying potassium，KIR）是一种表达于Müller神经胶质的内向整流性钾通道，它分布于内核层，被认为在视网膜水流调节中具有重要作用［14］。此外，有研究提出Müller细胞中KIR4.1对钾运输调节异常与这些细胞进行的水运输受损以及一些眼科疾病中的黄斑水肿形成相关联，因此，MS患者中的MME及抗-KIR4.1抗体之间的潜在关系仍需进一步研究。

2.6 其他疾病及药物引起的MME 有研究表明，MS早期可表现为中间型葡萄膜炎［15］，这一病变是致黄斑水肿的常见原因。对于未发生过视神经炎病变的MS患者而言，MME的发生可能与亚临床葡萄膜炎、睫状体扁平部炎、视网膜色素变性、眼部辐射及视网膜周围血管炎等疾病有关，这些疾病的表现可与视神经病损相混淆。此外，MS患者中内核层厚度增加及视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）或许和疾病过程无关，但可能由伴随疾病（如高血压和糖尿病）或可致黄斑水肿的药物（如芬戈莫得）［16］引起。视网膜假性囊肿，指通过OCT扫描发现的年龄相关性萎缩性黄斑变性，其内核层出现分散型囊性表现病灶。

3 MME在MS及NMO患者中的特征性表现

一些研究中指出，MS及NMO患者中均可发现MME的表现。

既往研究中发现，NMO的视网膜病变与MS有明显不同，包括其视神经纤维层变薄程度及机制，黄斑容积改变情况，与视神经炎病史之间的关系，以及病变象限分布特点等；同样，MME在二者中的表现也有所不同，在NMO患者中，MME全部见于之前发生过系统性视神经炎的患者，且表现出更为明显的中心凹增厚及神经纤维层变薄，而黄斑容积无明显差别；在MS患者中，尽管MME更倾向于发生过系统性视神经炎的患者中，但亦有小部分患者之前未发生过视神经炎，而其主要累及部位分布于视网膜内核层，可表现出内核层水肿，而神经纤维层总厚度呈变薄倾向，并可发现该类人群出现黄斑容积减低的表现。

与MS相比，NMO主要特点表现为总体视网膜神经纤维层变薄相关，特别表现在上下象限的病变，这表明NMO与受累视神经中更为广泛的轴索损伤有关［17］。而且，NMO患者更易出现血管改变，包括视盘旁血管网减少及点状小动脉狭窄。NMO中一些损伤是血管性的，而这些内侧视网膜血管改变进一步验证了关于视神经炎和脊髓病病例报道的血管壁变厚表现［8］。而至于这些观点同MME在二者之中不同表现的关系，还有待进一步实验探究。

4 MME的主要特点

有研究发现MME主要累及视网膜内核层，并常表现为小而离散的病灶；该研究中还发现内核层MME患者可伴随神经节细胞层轻微受累，其严重性不足以导致水肿的轻度视网膜牵拉［1］；此外，同不合并MME者相比，合并MME的MS患者常较为年长，并病程较长，但这些差异并无统计学意义。

4.1 眼部改变 （1）黄斑容积改变：合并MME的MS患者比不合并者的黄斑容积更低。黄斑容积增加有时被用作黄斑水肿的标记，但现有研究发现，伴MME者的黄斑容积比不伴者低，这可能是因为MME在之前发生过视神经炎者中更为常见（视神经炎易于引起黄斑容积减小）。（2）视力改变：合并MME的MS视力损害比不合并者更为严重。（3）视网膜厚度改变：合并MME的MS眼视网膜纤维层总厚度比不合并者薄［1］。有研究显示，RRMS患者的内核层厚度比健康对照大，且内核层水肿在RRMS患者中最为显著，并发生得更早，可能与这一时期MS的炎性反应最强有关［7］。

4.2 疾病演变特点 MME的微囊性改变可随时间变化进展，在一些患者中，其体积、外观及受累区域随时间进展而扩大。

4.3 视神经炎病史相关性 合并MME的MS患者比不合并者中具有视神经炎病史者更多见，并且是否合并MME与视力降低有关。MS患者在视神经炎发生之前（以出现炎性浸润和视神经脱髓鞘为特点），即已出现视网膜神经节细胞变性，还可检测到轴索变性的超微结构［1］。

5 MME的临床意义

5.1 疾病的早期诊断 一些研究显示，在之前不伴视神经炎的MS患者中同样可以观察到MME表现及其他视网膜改变，这表明MME常发生于疾病早期，作为一种更为直观的病变表现，检查分析MME可以用于协助疾病早期诊断。

5.2 疾病严重程度 有研究发现MME的发生同患者扩展的病残状态评分（the expanded disability score scale，EDSS）、疾病严重性（MS严重性评分）、视力下降等相关，且MME更常见于之前有视神经炎者中。通过对患者进行EDSS评分并同不合并者相比较发现，合并MME的MS患者功能障碍明显更重，Gelfland等［1］及Kurtzke［18］的研究中提出合并MME的MS患者EDSS评分明显较高﹝EDSS评分中位数（上，下四分位数）分别为：合并者4（3，6），不合并者2（1.5，3.5），=0.0002﹞；合并MME的MS患者比不合并者具有更高的多发硬化严重性评分（multiple sclerosis severity score，MSSS），分别为合并者6.47（4.96，7.98），不合并者3.65（1.92，5.87），=0.0009，这一评分可以用于提示未来疾病致残的风险。如果这些发现得到进一步证实，那么MME既可以作为MS患者疾病致残的标记，对早期临床评估和提示治疗方案也具有重要意义。

5.3 评估疾病预后及复发 作为MS患者中视网膜纤维改变新表型，MME同时还是炎性活动的预兆，而且这不同于对MS发生机制在传统意义上的理解，更强调了其无髓纤维病理表现的重要性和普遍性，有助于对于用神经纤维层丢失难以解释的视力损害的理解。而基线内核层厚度增加本身预示了复发的进展，头及脊髓MRI出现T2病灶增强或新的T2病灶，以及残疾的进展，这些发现对于病情及复发的提示均具有重要意义。

5.4 疾病鉴别意义及相关病变研究 传统上通过流行病学特点、临床表现，MRI检查等手段进行MS的鉴别诊断，但一些研究发现，一些亚洲及拉丁美洲人群的MS患者MRI表现较为特殊，可出现与NMO等疾病类似的表现［19］。因此，需要积极探索更多的鉴别手段，通过MS与NMO中的OCT检查的表现特点相比较可以发现，两种疾病中视网膜病变表现有所不同，NMO可表现出更为显著的视网膜神经纤维层变薄，及视网膜神经节细胞丢失，两种疾病中均可检出MME，其分布及表现特点差异仍有待研究。此外，有研究认为内核层异常可表现为跨突触退行性变性的后遗症（由视神经有髓部分脱髓鞘诱发）［20］，而MMO和内核层厚度增加可由MS以视网膜为靶位相关的自身免疫疾病所致［7］。这一方面的相关问题，还有待进一步实验研究。

5.5 病理表现的意义 近年来的研究表明，灰质变性在MS中十分常见，且与白质病变相比，致残率更高；然而MS中的灰质变性与白质损伤的关系仍不十分明确，MME反映了视网膜神经纤维层中神经元的丢失，这可能为MS中一原发过程，独立于脱髓鞘或轴索损伤发生，这些发现或许有助于理解MS中的皮层损害的灰质变性的病理表现机制。综上所述，MME可能有助于MS等炎性脱髓鞘疾病的早期诊断，并提示炎性反应严重程度，进一步指导预后判断，其机制以及在不同疾病中的分布及表现特点仍有待进一步研究。

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R744.5+1

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：1006-2963（2014）06-0422-04

2013-12-18）

（本文编辑：邹晨双）

10.3969/j.issn.1006-2963.2014.06.011

首都市民健康项目培育（Z131100006813020）

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