对比干扰素β与醋酸格拉默治疗多发性硬化的新进展

曹芳 付锦

对比干扰素β与醋酸格拉默治疗多发性硬化的新进展

曹芳 付锦

醋酸格拉默（GA）和干扰素β（主要是干扰素β-1a和干扰素β-1b）作为治疗复发缓解型多发性硬化（RRMS）的一线药物，二者的药理作用机制，降低RRMS患者的复发率，延缓残疾积累，不良反应及成本效用等均有明显不同。本文将通过对比以上差异，对比性地评价二者治疗RRMS的疗效。

醋酸格拉默；干扰素β；复发缓解型多发性硬化

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种慢性自身免疫性中枢神经系统脱髓鞘和轴突损坏性疾病。其主要临床表现为受累神经系统相应症状发生及缓解后的复发［1］。MS早期患者约有85%表现为复发缓解型多发性硬化（relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS）［2］，RRMS的治疗一直是关注热点。现欧洲及北美国家已转向口服改善病情制剂，如克拉屈滨、芬戈莫德等治疗RRMS。但长期口服药物会引起的偶发致命的不良反应（如有报道称接受芬戈莫德治疗的患者出现乳腺癌及可逆性后部脑病综合征［3—4］，接受克拉屈滨治疗的患者出现宫颈癌［3］）及长期用药疗效是否稳定尚未明确，因此干扰素β-1及醋酸格拉默（glatiramer acetate，GA）目前仍是治疗RRMS的一线药物［3］。现通过对比GA与干扰素β-1的药物作用机制，降低RRMS病情复发情况、减慢残疾积累，二者治疗MS时出现的药物不良反应以及二者的成本效用等方面进行综述。

1 MS发生的病因及机制

MS确切病因及发病机制仍然不清，当前认为其发病与多种因素相关，包括遗传易感性、性别及患者生活所在地纬度等方面。病毒感染及机体自身细胞免疫反应也可能为其发病因素：（1）病毒感染：目前认为MS可能与EB病毒及冠状病毒相关。研究发现传染性单核细胞增多症患者更易发生MS，在MS进展期，渗入到脑白质的B细胞内发现了EB病毒。此外，有研究在MS患者脑内发现冠状病毒，认为其可能通过对神经系统和免疫系统的攻击，诱导MS的发生及进展［5］。并且，已有研究证实病毒能够诱导动物神经系统脱髓鞘病变［6］，虽然其是否会诱导人类神经系统脱髓鞘病变尚未知晓，但这也为MS的病毒源性假设提供了有力依据。（2）机体自身炎性细胞的免疫反应：一种观点认为抗原提呈细胞活化Th1淋巴细胞释放干扰素及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等促炎因子，促使相邻T淋巴细胞和抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）表面分子过度表达，进而诱发炎性细胞对于神经髓鞘成分如髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）及髓鞘少突胶质糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）的过度炎性反应［7］；另一种观点认为是由于机体炎性细胞（主要是T细胞）激活后产生的细胞因子，如白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-12（IL-12）、白细胞介素-17（IL-17）、白细胞介素-22（IL-22）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage stimulating factor，CSF-GS）等直接或间接诱导脱髓鞘病变发生。对于B细胞在MS发病中的作用，推测B细胞是预防MS发生的保护因子。GA及干扰素β-1主要是通过调节自身免疫细胞的炎性反应治疗MS［5，8］。近年还有研究发现MS的发生可能与如下因素相关：（1）神经细胞离子通道离子通透失衡：现认为与神经轴突钠-钾泵的功能丧失有关；（2）神经细胞自噬作用的失调：神经细胞自噬作用的失调可以促进神经细胞萎缩，轴突退化及神经细胞死亡；（3）一氧化氮（NO）对于神经细胞线粒体具有毒性作用，与MS的急性发作相关［5］。

2 GA治疗MS的药理作用

GA是一种人工合成的多肽化合物，由于其高度亲水性而主要在血-脑脊液屏障周围发挥作用［9］。GA作用机制如下：（1）GA与MBP竞争性结合APC上的M HCⅡ位点抑制机体的过度炎性反应［10］；（2）GA能够激活T细胞，使其由Th1细胞向着Th2细胞方向转变。同时在该过程中促进IL-10细胞生成及增加IL-5及IL-13细胞因子表达，抑制MS的炎性反应过程［11］；（3）GA可以促进CD8+T细胞在中枢神经系统内表达，诱导CD8+T细胞直接杀伤CD4+T细胞，进而抑制MS的炎性反应［11］；（4）GA可以降低B细胞膜上的协同刺激分子CD80及CD86表达；促进B细胞释放IL-10，抑制其释放IL-12及TNF-α生成，从而抑制MS的炎性反应［10］。此外，还有研究发现脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）对于神经元上离子通道调节及营养神经具有重要作用。GA相关性T细胞能够产生BDNF及其他神经营养因子［9］。

3 干扰素β的药理作用

当前认为，干扰素β通过与白细胞表面的干扰素β受体（信号链IFNAR1及结合链IFNAR2）相结合，启发细胞内的Janus激酶-信号转导转录激活因子（Janus kinase-signal transduction activation of transcription factors，JK-STAT）发挥调节作用［12］。其主要作用机制包括：（1）诱导Th2细胞活素的生成及增加Th2产生IL-10的数量，抑制Th1细胞活素的生成及抑制Th1细胞产生INF-γ及对巨噬细胞的激活［12］；（2）降低CD8+T细胞IL-17A型（IL-17A）产生，进而减少核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）、MAP激酶（一种胞外信号调节激酶）及CSF-GS生成而减缓MS的炎性反应［5，11］；（3）缩短B细胞的产生周期，增加B细胞因子（如IL-10）含量，进而减缓MS的复发［13］；（4）干扰素β-1的抗病毒特性可以预防EB病毒及冠状病毒的再次感染，从而在一定程度上降低MS复发；（5）干扰素β-1还会诱导巨噬细胞产生Mx基因产物，同时还能够阻止部分淋巴细胞进入血-脑脊液屏障，降低导致MS的炎性反应［12］。

4 GA与干扰素β治疗RRMS的疗效对比

4.1 降低RRMS复发率 对于二者治疗MS效果利弊的随机对照试验显示，在降低复发率方面二者没有明显不同﹝相对风险比（）=0.99，95%为0.93～1.06﹞［14］。在Mikol等［15］的研究中也显示了相似的结果，在该项试验中他们选取了MS所致扩展残疾状态量表（expanded disability status scale，EDSS）为0～5.5分的患者入组，301例患者接受了96周的干扰素β-1a治疗，324例患者接受了96周的GA治疗。最终结果显示有258例（其中126例接受干扰素β-1a治疗、132例接受GA治疗）至少出现1次复发，在复发人群中干扰素组患者16%复发，GA组患者17%复发，患者疾病的首次复发时间也没有明显差别。

4.2 RRMS疾病进展 Mikol等［15］通过监测接受干扰素β-1a与GA治疗的患者96周时的脑MRI上病灶数量、体积变化及脑容量变化，评估两种药物在RRMS进展中的作用，发现接受二者治疗的患者MRI T1加权像上新生病灶数、病灶体积减小程度相似，而MRI T2加权像上，干扰素β治疗组活动性病灶数首先降低，并且较早达到下降平稳（干扰素β组为24周，GA组为72周）；钆增强MRI像上，干扰素β组平均病灶数要低于GA组（=0.0002）。同时还发现，MS患者脑容量减少幅度，干扰素β组大于GA组﹝0～48周：—0.82%（干扰素β）.—0.76%（GA）；48～96周：—0.41%（干扰素β）.—0.32%（GA）﹞。O'Connor等［16］对接受干扰素β-1b与GA治疗患者的3年随访显示，MRI T1上平均每人新生病灶数干扰素组（约3.3个/人）低于GA组（约4.6个/人；=0.0001）；MRI T2加权像上第1年的新生病灶体积干扰素组（0.50 cm3/人）小于GA组（0.79 cm3/人；=0.01），但第2、3年未见明显上述差异；钆增强MRI像上，3年来平均新生病灶体积占总病灶体积百分比干扰素β组（11%/人）低于GA组（14%/人；=0.028）。同时研究也显示，患者仅在接受两种药物治疗的第1年出现脑容量的减少：干扰素β组减少量（约0.92 cm3/人）低于GA组（0.72 cm3/人；=0.007）。这与Mikol的研究结果不同，推测这种差异可能与两研究组所选用的干扰素型号不同有关（Mikol等所选用为干扰素β-1a，O'Connor等所选用为干扰素β-1b）。两种药物对于患者脑容量的不同作用结果，O'Connor等［16］认为，这可能与干扰素相对于GA来说独特的抗炎、减少脑细胞炎性水肿作用相关。这种观点也被Bermel等［17］认可。

4.3 不良反应 Qizilbash等［14］的研究显示，干扰素β-1与GA局部注射的不良反应发生率没有明显不同。但在另一项关于二者局部注射不良反应的研究则显示GA相对于干扰素β-1来说更容易出现注药后的局部不适症状（疼痛、瘙痒、局部注射后的硬结，局部皮肤的肿胀及脂肪萎缩等）及药物注射后综合征（胸痛或胸部不适、面部潮红等）。对于药物注射后的全身反应二者却有显著的不同，Mikol等［15］的随机对照试验显示：干扰素β-1a有更大的全身性不良反应。该研究显示，在96周药物治疗期的调查研究中，接受干扰素β-1a治疗的患者与接受GA治疗的患者相比更容易出现血液中红细胞、白细胞、血红蛋白的含量降低，中性粒细胞、淋巴细胞数目减少，以及ALT和AST水平升高，而接受GA治疗患者更易引起碱性磷酸酶和肌酸激酶水平升高。O'Connor等［16］的研究则显示流感症状和肝损伤更容易出现在应用干扰素β-1b治疗的患者。

4.4 成本效用比值 基于RRMS病程的反复性、长期性的特点，两种药物治疗RRMS的成本效用﹝以美元/生活质量调整寿命年（quality adjusted life years，QALY）为单位﹞逐渐为人们所重视。2004年，Prosser等［18］对GA与干扰素β-1治疗RRMS患者的成本效用进行对比发现，在应用药物治疗≤6年的患者，两种药物都可获得较高的成本效用。当用药在6～9年时，GA表现出更高的成本效用；应用药物≥10年的患者干扰素β-1则表现出更好的成本效用。2009年，英国Tappenden等［19］也进行了同样的研究，用状态转换的方法模拟EDSS评分在0-10级的RRMS患者的自然变化过程，记录不同EDSS评分患者每年接受支持疗法及修正疗法治疗后出现的病程变化，之后将记录到的实验结果以QALY为对比指标，间接对比常规剂量GA与干扰素β-1治疗RRMS的成本效用，结果发现相对于完善的支持疗法，干扰素β-1成本效用明显大于GA，平均增加1个QALY的费用，干扰素β-1为$104 000～$111 000，GA为$309 000［19］。这与Prosser等的实验结果相符。但上述实验对象是否也适用于亚洲人群，尚未见有报道。

综上所述，作为治疗RRMS的一线药物，干扰素β和GA在防止疾病复发、减慢疾病进展及二者不良反应等方面的优劣目前仍然没有统一认识，而且对于治疗RRMS，不仅需要考虑临床疗效和不良反应，还应考虑其成本效用，对于经济合理的治疗方案的制定还任重道远。

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R744.5+1

：A

：1006-2963（2014）06-0419-04

2014-02-19）

（本文编辑：邹晨双）

10.3969/j.issn.1006-2963.2014.06.010

150086哈医大二院神经内科三病房

付锦，Email：ccaofanggd@sina.com