脑白质变性与认知障碍

牛宝丰 尹晓明 周卫东

多数老年人存在程度不等的脑白质变性，脑白质变性的老年人群认知障碍患病率明显高于脑白质正常的老年人群。脑白质变性是以小穿通动脉等微小血管病变为主的多种病理损害的结果，与认知障碍、跌倒发作、局灶性神经功能缺损的发生、发展关系密切，现就近年来脑白质变性与认知障碍的相关研究予以综述。

1 脑白质变性和认知障碍

脑白质变性的概念最早于1986年由Hachinski提出，其主要的病理变化为脑白质区域众多小穿通动脉脂质玻璃样变所造成的缺血性脱髓鞘或微梗死，影像学上表现为以CT低密度和MRI T2／FLAIR高信号为特征的脑白质疏松状态［1－2］。解剖学上，脑白质位于大脑前、中、后动脉的中央支和周围支的血供交界区，侧支循环极少，慢性高血压等危险因素可引起脑白质小穿通动脉结构的重塑和脑血流自动调节功能丧失，由此而产生的缺血性脑损伤可引起脱髓鞘、轴突破坏和胶质细胞增生等病理变化［3］。Schmidt等［4］进行的 PET 研究 发现，脑白质变性区域氧摄取率提高，支持了脑白质变性是缺血性病变的理论。在脑白质变性区域，血－脑脊液屏障破坏，胶质细胞中含有白蛋白，但究竟这些白蛋白是脑白质变性的原因，还是与脑白质变性均作为缺血性病变的结果，目前还不清楚［5］。脑白质变性最常见部位是脑室周围，越向皮质下白质区域靠近，脑白质变性体积越小、发生率越低，可能的机制为与高血压密切相关的室管膜损伤在老年人群发生率较高，会导致脑室周围局域性脱髓鞘和胶质细胞增生［6］。脑白质变性在MRI上表现为T2／FLAIR高信号，但不伴T1低信号；DTI可显示白质纤维束的正常走行和推挤、中断等病理改变，其显示的脑白质病理变化与尸检的一致性很高，可较好地显示脑白质变性的白质纤维束损害［7］。多种与脑白质变性影像学特征类似的疾病可干扰脑白质变性的诊断，如:血管周围间隙表现为MRI T2／FLAIR上类似脑白质变性的点状高信号，但没有实质性的脑组织损伤，而小穿通动脉缺血性损伤导致的脑白质变性通常处于融合状态，并且会进行性进展或转变成脑卒中［8］；白质区腔隙性梗死表现为白质区不连续的局灶性损害，通常为直径0.2～15mm的囊性病灶，而脑白质变性通常为直径大于10mm的弥漫斑点或斑片状病灶，并且可出现皮质下U形纤维稀疏［9］；肾上腺脑白质营养不良的白质损害通常沿大脑前后轴由枕向额顶方向发展，枕区白质受累最重，U型纤维保留，而脑白质变性早期通常限于额叶白质，U型纤维可受累；多发性硬化累及脑室周围的病灶多垂直于侧脑室，与炎性反应沿静脉蔓延有关，除好发于脑室周围和皮质下白质外，还可累及胼胝体，灰质亦可受累，而脑白质变性仅与胼胝体萎缩相关［10］。另外，急性播散性脑脊髓炎、皮质下动脉硬化性脑病、显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病、代谢或中毒造成的白质脑病等均会对脑白质变性的诊断造成干扰，因而脑白质变性很大程度上是一个排除性诊断。

认知是人脑加工、储存和提取信息的过程，即人对事物的构成、性能、相互关系、发展的动力、方向及基本规律的把握。认知域（cognitive domains）主要包括执行功能、语言能力、视空间能力、精神运动处理速度、范畴流畅性、注意力、记忆力、计算和理解判断力等。认知障碍是指上述几项认知域中的一项或多项受损，包括痴呆和轻度认知障碍。除脑白质变性之外，阿尔茨海默病、路易体痴呆、血管性痴呆、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、正常压力性脑积水、克雅病等亦与认知障碍密切相关［11］。研究脑白质变性与认知障碍的关系将有助于对认知障碍的危险因素和发病机制的深入探讨，为痴呆的早期临床诊治提供新的思路。

2 脑白质变性和认知障碍的相关性

2.1 脑白质变性负荷和认知障碍的相关性 脑白质变性可损伤联合纤维、联络纤维和投射纤维，减慢神经信号传导速度，可导致不同脑区之间信息联络的减缓或中断，任何部位脑白质变性均可干扰脑内信息检索过程，使神经信号处理速度减慢［12］。脑白质变性负荷越重，造成纤维束的损害越广泛。虽然理论上脑白质变性负荷和认知障碍存在相关性，但现有文献中关于脑白质变性负荷和认知障碍的关系尚存在争议:“脑白质变性负荷与认知障碍存在显著的相关性［9，13］”和“脑白质变性负荷与认知障碍不存在相关性［11，14］”这两种观点针锋相对。Vannorsdall等［6］对253名健康成年人群进行短时记忆、精神运动处理速度等认知域与脑白质变性负荷的相关性研究，结果显示，在20～59岁年龄组，脑白质变性负荷与认知障碍不存在相关性；在60岁以上的年龄组，脑白质变性负荷与认知障碍存在相关性。至于脑白质变性负荷对认知功能的影响是否存在阈值效应，现有文献也存在争议，Vannorsdall等［6］的研究显示，脑白质变性负荷对认知功能的影响不存在阈值效应，Boone等［15］的研究显示，脑白质变性负荷对认知功能的影响存在阈值效应。此外，Jokinen等［16］的研究显示，早期脑白质变性对认知功能影响较小，多数脑白质变性导致的认知障碍进展隐匿，严重脑白质变性才会引起临床可见的明显认知障碍，只有极少数脑白质变性患者短时间内快速进展，并且与快速进展的认知障碍存在相关性。

上述文献研究结果不一致的可能原因为:（1）不同研究者所采用的测量脑白质变性负荷的方法不一致；（2）不同解剖部位脑白质变性累及的认知域不同，相同的脑白质变性负荷可能累及的解剖部位和认知域不同，MMSE等量表所测量的认知域主要依赖于皮质功能，如语言的完整性和记忆力，对于与白质病变密切相关的执行功能障碍，这些量表并不敏感；（3）脑白质变性累及的不同解剖部位纤维束对认知功能的重要程度不同；（4）不同研究者选取的样本特点及采用的统计学方法不同。

2.2 不同解剖部位脑白质变性和认知障碍的相关性

2.2.1 脑室周围及皮质下脑白质变性:脑室周围脑白质变性容易损伤集中于此的联系大脑半球不同部位的纤维，这些纤维结构的完整性是维持不同脑区间信息整合和正常认知功能的结构基础，脑白质变性导致不同脑区之间信息联络的减缓或中断，因此脑室周围脑白质变性更容易影响需要更多不同脑区信息整合才能完成的认知域，并且可破坏额叶－皮质下环路［17］。皮质下脑白质变性可损害U型纤维，影响特定脑区依赖性认知功能，因而主要与局部皮质功能损害相关，并且可以影响皮质能量代谢，导致的继发性皮质萎缩，使脑容量降低［3］。皮质下脑白质变性与单认知域损害有很强的相关性，尤其是与工作记忆有很强的相关性，但弥散性的皮质下脑白质变性与多认知域损害相关［18］。近年来有很多相关研究文献报道结论尚存争议。Soriano等［19］对100名50～65岁中年人的研究显示，与脑室周围脑白质变性相比，皮质下脑白质变性与认知障碍，尤其与执行功能、言语流畅性、视空间能力和精神运动处理速度的相关性更强。Silbert等［20］对100名65岁以上老年人进行13年的前瞻性研究显示，与脑室周围脑白质变性相比，皮质下脑白质变性与认知障碍，尤其与记忆障碍相关性更强。Burns等［21］对156名老年人的研究显示，不伴阿尔茨海默病患者，仅记忆障碍与脑室周围脑白质变性相关；早期阿尔茨海默病患者，记忆障碍、执行功能障碍与脑室周围和皮质下脑白质变性均存在相关性。Ishii等［22］对497名65岁以上老年人的研究显示，脑室周围脑白质变性与执行功能、精神运动处理速度相关。Prins等［23］的研究显示，与皮质下脑白质变性相比，脑室周围脑白质变性与认知障碍关系更为密切。Shenkin等［24］对105名老年人的研究则显示，脑室周围和皮质下脑白质变性与认知障碍均无相关性。

2.2.2 额叶脑白质变性:额叶通过额叶－皮层下环路结构参与执行功能，并对涉及信息处理速度的认知域和长期记忆意义重大。Clinton等［25］对3298名40岁以上非卒中人群的队列研究显示，额叶皮质下脑白质变性与精神运动处理速度和认知灵活性存在相关性；Kaplan等［26］对95名75～90岁老年人研究显示，额叶脑白质变性与记忆、执行功能和精神运动处理速度关系密切；Smith等［27］对145名65岁以上的老年人的前瞻性研究显示，前额叶脑白质变性与执行功能关系密切；还有研究显示，额叶脑白质变性与记忆障碍密切相关。上述研究结果与理论预测相一致，即额叶脑白质变性可损害执行功能、记忆和精神运动处理速度。

2.2.3 胼胝体脑白质变性:胼胝体血供较好，脑白质变性极少累及胼胝体，近年来仅Wakefield等［28］对99名75～89岁老年人研究显示，胼胝体压部脑白质变性与执行功能和精神运动处理速度密切相关。累及胼胝体的脑白质变性与认知障碍的相关性有待进一步探索。

2.2.4 内囊脑白质变性:内囊前肢含有丘脑至额叶的投射纤维，与额叶功能，即执行功能、记忆提取和精神运动处理密切相关。Niousha等［3］的研究显示，内囊脑白质变性与认知障碍不存在相关性。而一项针对154名70岁以上老年人的研究则显示，内囊脑白质变性与记忆提取、执行功能和精神运动处理速度密切相关。上述研究结论不一致可能原因为内囊是神经纤维密集部位，内囊不同部位脑白质变性会累及不同认知域。

2.3 脑白质变性与不同认知域功能障碍的相关性

脑白质变性导致的认知障碍多数表现为执行功能受损和精神运动速度减慢，脑白质变性受累部位和程度不同，受累认知域亦不同。脑白质变性导致的认知障碍，以额叶执行功能受累最为严重，可能的机制是脑白质变性负荷的进展导致的脑容量缺失，累及了额叶皮质下环路。与不涉及精神运动速度的认知域（如长期记忆等）相比，脑白质变性对于涉及精神运动速度的认知域（如时间定向力、短时记忆力、注意力、计算力等限时任务）的损害更严重，其原因可能为脑室周围脑白质变性累及联络纤维及前额叶背外侧皮质［6－7］。此外，右侧大脑半球内纤维通路广泛损害与遗忘性MCI关系密切［10］。

综上所述，脑白质变性与认知障碍密切相关，不同解剖部位脑白质变性与不同认知领域功能障碍存在相关性，以执行功能受损和精神运动速度减慢最为严重并较为一致。由于现有研究结果不尽一致，因此，统一标准的大规模研究，更有效的量表的开发，将是未来相关方面研究的趋势。

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