特应性皮炎发病机制的研究进展

彭 星，刘玉梅

（广州市皮肤病防治所皮肤科，广东510095）

特应性皮炎发病机制的研究进展

彭 星，刘玉梅＊

（广州市皮肤病防治所皮肤科，广东510095）

特应性皮炎（Atopic dermatitis，AD）也称为异位性皮炎，常始发于婴幼儿时期，呈慢性反复发作的病程，主要表现为皮肤广泛红斑、丘疹、顽固的瘙痒和皮肤干燥，常伴发鼻炎和过敏性哮喘，本病的病因和发病机制不明，涉及遗传、免疫、感染、环境、精神等多种因素，因缺乏特效治疗且发病率高而成为研究的热点。本文从遗传及免疫调节两方面对AD的发病机制进行了阐述。

1 表皮屏障功能破坏

1.1 神经酰胺

人体正常皮肤有屏障保护功能，角质层在其中发挥重要作用。角质层脂质主要含有神经酰胺、胆固醇、游离脂肪酸等，这些脂质在防止表皮水分丢失、水溶性物质的渗透及保持皮肤弹性方面发挥作用［1］。神经酰胺是皮肤屏障修复后期的主要效应物质，其含量的减少可直接导致屏障修复的延迟，从而引起皮肤功能异常。瘙痒类皮肤病患者的干燥皮损中神经酰胺的含量明显低于正常皮肤［2］，皮肤干燥引起谷氨酰胺转移酶失活，会进一步影响神经酰胺和脂肪酸的脂化。Popa等发现AD犬模型皮肤中神经酰胺、游离脂肪酸和胆固醇含量要低于正常犬，局部应用了含有鞘脂的乳剂后皮肤中的神经酰胺的含量明显增加［3］，同时Kircik［4］等的一项研究也发现，单用神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸3∶1∶1用于治疗AD患者。3周后与使用丙酸氟替卡松对照组比较，差异无统计学意义，皮肤屏障功能得到良好修复、自觉瘙痒减轻。另外，Ohnishi等发现从AD患者皮损区及非皮损区分离的细菌较健康人群及银屑病皮损区分离的细菌能够分泌更多的神经酰胺酶，而神经鞘磷脂酶水平相当，推测AD皮肤定植细菌参与了下调神经酰胺水平［5］。

1.2 丝聚合蛋白

丝聚合蛋白（Filaggrin，FLG）是存在于人表皮角质形成细胞（KC）内的一种易溶于水的酸／中性蛋白，参与KC终末分化时细胞间交叉联结膜的形成，协助角蛋白聚集形成致密的角蛋白纤维束。它最初是以功能上无活性的丝聚合蛋白原［Profilaggrin，pFG］前体形式聚集在颗粒细胞的角质透明颗粒中，可迅速去磷酸化成为可溶性的FLG。后分解生成大量的天然保湿因子，为角质层提供功能保湿、保持酸性pH值，促进适当表皮细胞的成熟和脱屑，并减少致病细菌定植，这对保持皮肤的水合作用和皮肤屏障至关重要［6］。

FLG相关基因的突变，使丝聚合蛋白表达异常，从而使皮肤屏障功能损伤，可导致一系列皮肤病的发生。Palmer［7］等证实了FLG基因R501X与2282del4的突变，是AD及其伴发哮喘的一个主要易患因素；同时对丹麦哮喘母亲生育的儿童进行跟踪研究也证实，FLG基因突变与AD具有密切联系；虽然哮喘母亲生育的儿童仅17%患有AD，但如果携带FLG突变基因则有63%会在3岁前患AD。2006年，Smith FJD［8］等首次发现了欧洲人群最常见的FLG基因的两个无效突变位点R501X和2282del4。Toshifumi Nomura在日本人群中检测到FLG突变位点3321delA、S2554X、S2889X和S3296X［9］，在新加坡华人及中国汉族人中也检测出独特的FLG突变位点［10］。在欧洲和亚洲的变应性疾病中已经发现了40多个FLG突变位点，表明FLG基因突变存在地域和种族特异性。

FLG缺陷可影响AD的疾病进程及严重性，是AD早发及AD持续存在的易感因素。它与AD之间存在一种机械相关性，FLG缺陷可以作为单一因素引起皮肤渗透性功能障碍，破坏细胞旁路屏障功能，而板层小体分泌功能受损引起的细胞外片状双分子层异常又可导致FLG缺陷，这些结构异常可降低皮肤对刺激物或半抗原的炎症阈值，从而使刺激物或半抗原易于穿透表皮及皮下组织，进而与抗原提呈细胞，如朗格汉斯细胞等接触，激活Th2型免疫反应，从而诱导全身性变态反应，形成由“外到内”（outside－to－inside）的AD发病机制［11］。

1.3 水通道蛋白及其他

表皮基底层的角质形成细胞表达水通道蛋白（Aquaporin－3，AQP3），体内循环中的水分和甘油可以通过AQP3到达表皮，促进角质层的水合作用，与皮肤保湿功能有关。AQP3也能转运尿素和甘油等物质进出皮肤，是维持皮肤水合作用的一个关键因素［12］。Nakahigashi等检测到AD患者皮损和非皮损区的AQP3表达均显著上调，皮损区AQP3mRNA比对照组高4倍。用野生型和AQP3基因敲除小鼠建立小鼠AD模型，发现野生型小鼠中AQP3过表达，KC增殖显著增多，而AQP3基因敲除小鼠KC增殖相对减少，表皮增生水平降低。同时发现AQP3缺乏可以防止半抗原诱导AD病情进展。这些研究表明，AD中AQP3过量表达，引起未成熟KC细胞增殖、表皮增生、皮肤屏障功能受损，从而增加外源性抗原人侵皮肤的机会和导致皮肤高反应性，提示AQP3在AD发病机制中起重要作用［13］。也有资料显示提高AQP转运功能后，AD皮肤干燥症状有所改善，皮肤含水量也明显增加。

皮肤作为人体抵抗外源性病原微生物的第一道防线，抗菌肽发挥重要作用，主要包括LL－37、HBD－2、HBD－3等，其不仅能直接抑制或杀灭病原微生物，还具有多种免疫活性。在其缺失时，皮肤抗菌功能减弱，增加了感染的风险。Ong［14］等发现AD患者皮肤中LL－37、HBD－2表达低于银屑病患者，Nomura［15］等发现HBD－3在AD中表达缺失，因此推测AD的易感性与抗菌肽的表达下降有关。

2 免疫机制

2.1 Th1／Th2失衡

T细胞可分为CD4＋T细胞和CD8＋T细胞两个功能亚型，根据细胞因子的分泌不同，CD4＋T细胞又可以分为Th1和Th2。Th2型和Th1型细胞因子与AD皮损发生关系密切，在急性AD皮损处，主要是Th2占优势的细胞浸润，活化的Th2细胞通过释放IL－4，IL－13等细胞因子诱导B细胞产生IgE，在慢性AD皮损处，主要是Th1占优势的细胞浸润，Th1细胞产生IL－2、IFN－γ、IL－12等细胞因子，参与细胞介导的炎症反应，并抑制Th2细胞IgE产生［16］。研究发现［17］Th1及Th2细胞因子可以通过对丝聚蛋白及部分肽类调节影响皮肤的屏障功能，在体外实验中，Th2细胞因子能降低皮肤抗菌肽的表达，使得抗菌屏障容易被破坏，上皮进一步受损，IL－4和IL－13可以下调初级角质形成细胞的丝聚蛋白表达，IFN－γ可以上调角质形成细胞丝聚蛋白的表达，从而导致AD患者皮肤屏障功能受损。因此中和AD患者皮肤Th2细胞因子可加强抗菌肽的反应以及减少患者皮肤感染的机会。

2.2 白介素及其相关细胞因子

IL－21，IL－25和IL－33是比较新的细胞因子［18］，Carmi－Levy［19］等发现其在AD中发挥作用，并提出AD细胞因子网络化观点。IL－23是最近发现的一种促炎症细胞因子，通过与其受体相结合，促进Th17细胞的分化和增殖，并促进Th17细胞分泌特征性炎症因子IL－17，从而构成IL－23／Th17细胞通路，在自身免疫性疾病的发生、宿主防御反应和变态反应性疾病中发挥作用发展中起着重要作用［20］。马蕾［21］等结果显示，AD患者外周血中IL－23mRNA表达水平及其血清中含量均显著升高，提示IL－23作为Th17细胞促分化因子，在AD疾病过程中发挥作用。IL－31是参与AD瘙痒的重要细胞因子，与IL－6细胞因子家族相关，Katarzyna Siniewicz－Luzeńczyk研究［22］发现AD患者血清IL－31水平显著高于健康儿童，但与疾病的严重程度，瘙痒强度和待检血清细胞因子水平无明显相关性。人胸腺间质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）是类似于IL－17的细胞因子，和IL－1，TNF协同作用下，可能是肥大细胞分泌Th2型细胞因子，是内源性AD发病的重要机制［23］。最近有报道它是过敏性炎症的总启动环节［24］，与皮肤屏障破坏之间也存在密切联系。

2.3 Th17／Treg失衡

Th17细胞是一种新型辅助性T细胞亚群，可通过表达多种前炎症细胞因子和趋化因子，主要表达IL－17，参与机体炎症反应与免疫反应。Koga［25］等的研究发现，AD患者外周血中Th17细胞数升高，且与疾病严重度相关。也有报道显示AD患者急性期皮损中有IL－17高表达，可能通过增强Th2记忆细胞功能、促进角质形成细胞免疫活性，诱导TGF－1、IL－11、IL－6等炎症因子表达，从而参与特应性皮炎炎症反应和组织重塑等病理生理过程。TGF－β1在急慢性皮损中都有高表达［26－27］。

调节性T细胞按来源及作用机制等差异可将其分为天然CD4＋CD25＋Treg（natural occurring regulatory T－cells，nTreg）和获得性CD4＋CD25＋Treg（adaptive regulatory T－cell，aTreg）。转录因子Foxp3是nTreg细胞重要的核转录因子，可被miR－31这种内源性非编码小核糖核酸分子所调节。miR－31可通过下调Treg细胞特异性转录因子Foxp3的表达参与对Treg细胞的调节［28］。其基因突变可导致x染色体异常造成的免疫功能不全内分泌病－肠病综合征，患者常发生自身免疫紊乱和AD。多项研究［29］显示，AD患者外周血中CD4＋CD25＋Treg细胞数量及Foxp3mRNA水平均下降，从而可能减少对Th2细胞增生及其细胞因子分泌的抑制，使Th2占优势，参与AD的发病。但也有国外研究显示AD患者外周单核细胞中Treg是增加的［30］。

目前有少量关于Treg细胞、Th17细胞与AD关系的研究报道，但结果存在差异，Treg细胞与Th17细胞平衡对维持机体正常免疫应答、防止炎症性和自身免疫性疾病具有重要意义，高宇［31］等就Th17／Treg细胞比例做了研究，显示Th17细胞增高，Treg细胞降低，从细胞和细胞调控因子水平表明AD患者体内存在Th17／Treg失平衡。

2.4 肥大细胞在AD中的作用

最近发现肥大细胞（mast cell，MC）参与了天然免疫，获得性免疫和组织修复，并在AD中扮演重要角色。肥大细胞不仅能储存组胺，白三烯，前列腺素等，还可以包含趋化因子，细胞因子等［32］。在AD患者中，外周血IgE升高，与FcεRI交联引起肥大细胞释放组胺，合成的IL－4引起Th2型细胞反应［33］。MC能够提呈抗原给T细胞，从而增强Th2亚型反应。Th2细胞活化后释放IL－4、IL－5能够调节Mc表达更多组织胺、白三烯以及IL－5、IL－13、粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子、TNF－α等，这些细胞因子又能大量活化嗜酸粒细胞，嗜酸性粒细胞释放的干细胞因子、神经生长因子有助于肥大细胞存活和活化，反复循环发展，使得AD炎症迁延反复［34］。

2.5 树突状细胞及其细胞因子

树突状细胞（DC）是最重要的抗原识别细胞，依据形态和功能被分为髓样树突状细胞（mDC）和浆细胞样树突状细胞（pDC）。mDC可以促使Th0向Th1分化，通过IFN－α和IL－2分泌介导Th1型免疫反应，pDC则促使Th0向Th2分化，促进IL－4和Ll－10的分泌，介导Th2型免疫反应。研究发现在AD患者皮损中DC分泌的与Th2相关的趋化因子CCL17、CCL18和CCL22表达上调，与此同时与Th1相关的CXCL9、CXCL10则表达下调［35］。而DC分泌的与Th2相关趋化因子在皮损处的堆积，可招募T淋巴细胞到皮损处，并且该处的DC可以进一步刺激Th2细胞增殖，从而导致AD经典的Th1／Th2亚群失衡模式。刘玉梅［36］等研究发现AD患者外周血mDC（CD11C＋）和pDC（CD123＋）均较正常对照高，并且IgE＋DC与血清中IgE水平呈正相关，说明DCS水平升高与AD发病有关。

3 结语

综上所述，AD是一种多基因、多途径、多因素复杂调控的疾病，其发生及发展与表皮屏障功能破坏及免疫功能紊乱等密切相关。随着临床研究的深入，其发病机制正在不断地完善，为以后的治疗提供了新的方向及思路。

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2013－10－19）

1007－4287（2014）10－1734－04

广东省科技计划项目（00114340130835045）

＊通讯作者