多系统萎缩的自主神经功能障碍及其他非运动症候

张海玲 戚晓昆

多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)是成年期隐匿发病、散发的、慢性进展的神经系统变性疾病，其临床表现为不同程度的自主神经功能障碍、对左旋多巴类药物反应不佳的帕金森样综合征、小脑性共济失调、锥体束征及锥体外系等症候。由于在起病时累及自主神经系统、锥体外系、锥体系的时间先后不同，所以造成的临床表现也各不相同。但随着疾病的发展，患者均最终出现中枢神经系统多个解剖结构的病理损伤和临床表现，因此被称为MSA。MSA被分为两型：包括以少动、强直的帕金森样症候为主要表现的MSA-P型，以步态不稳、运动协调障碍的小脑共济失调为主的MSA-C型。自主神经功能障碍可出现于以上两型中，并常先于运动症候出现，是诊断MSA的基本要素。

由于MSA发病症候无特异性、起病方式多样，早期容易误诊误治。如以性功能障碍或尿频起病者可能首先到泌尿外科就诊；表现为头晕、黑蒙的MSA患者可能被诊为脑供血不足，接受活血化瘀或扩血管治疗后感觉头晕加重；也有的因为性功能下降和易疲劳被给予性激素治疗。目前，MSA运动受累的症候多数得到重视，对自主神经功能障碍及其他非随意运动症候则关注不够，而后者临床表现出现早，对其予以足够关注有助于早期诊断MSA。

1 MSA的自主神经功能障碍

自主神经功能障碍(autonomic dysfunction)往往是MSA的首发症状，也是MSA最常见的症状之一[1]，其中膀胱功能障碍最为常见，其次为直立性低血压(orthostatic hypotension, OH)[2-3]及便秘[4]。自主神经功能障碍中最早出现的症状男性是勃起功能障碍(ED)，女性为尿失禁。

1.1出汗异常丘脑下部、脊髓侧角损伤可出现出汗增多、出汗减少、无汗等汗腺分泌障碍表现。髓质损害可引起同侧节段性无汗或损害节段以下部位暂时性无汗。下丘脑损害可导致全身无汗和多汗。全身性无汗也可能是由于皮层对下丘脑的抑制增强所致。

1.2排尿障碍常见的泌尿系症状有排尿困难(79%)、夜间尿频(74%)、尿急(63%)、急迫性尿失禁(63%)、白天尿频(45%)、遗尿(19%)、尿潴留(8%)[3]。Kirby等[5]对MSA患者进行影像尿动力学检查，发现膀胱充盈期时出现无抑制性收缩，可能与黑质纹状体的抑制作用缺失有关；无法产生自主排尿反射，可能与脑桥、延髓、骶髓副交感神经核受损及膀胱壁上的副交感神经分布减少有关；膀胱颈开放，与T12～L2脊髓中间外侧交感神经核受累有关。另有文献报道， MSA患者50%以上易患反复性下尿路感染，其中大约25%死于下尿路感染的并发症[6]。

1.3排便异常排便异常通常由Onuf核和骶髓下部中间外侧核病变引起，表现为大便次数减少、便秘或大便失禁等。

1.4OH健康人于平卧位起立时，下肢血管能立即收缩以保证有充分的血液回流至心脏进行再分配，使脑、心等重要器官得到足够的血液供应。OH表现为突然变换体位为直立位时血压下降，可伴有头晕、站立不稳、视物模糊，严重时可出现晕厥。直立后3 min内收缩压较平卧位时下降≥30 mmHg或舒张压下降≥15 mmHg，即可诊断为OH。OH为自主神经对下肢血管调节功能不敏感引起，与胸、腰髓侧角节前交感神经元变性有关。有研究表明，最终经尸检证实的29例MSA患者中，有21例存在OH，其中19例出现临床症状，7例首诊时未出现OH的MSA患者中，仅1例随诊中出现进展的OH[4]。过去通常认为OH为帕金森病(PD)的晚期症状，但OH在MSA中更常见，因此，对存在OH，需要排除MSA可能性。

1.5皮温调节障碍副交感与交感神经系统功能障碍可导致MSA皮温调节异常，尤其是疾病后期因泌汗障碍可伴有体温轻度升高。

1.6直立性心率调节障碍自主神经功能障碍患者延髓腹外侧核和胸髓的中间外侧细胞柱病变、延髓中缝核受累，引起直立性小动脉收缩功能失调，出现直立后血压明显下降而心率无明显变化。

1.7性功能障碍性功能减退、ED、无欲等表现，与Onuf核和骶髓下部中间外侧核受累有关。有回顾性研究报道，通常男性MSA患者在出现其他症状之前，ED即已经存在了5～10年[7]。另一项回顾性研究则表明，患有泌尿系症状的男性MSA患者中100%存在ED[6]。

MSA患者的自主神经功能障碍发生早，但表现无明显特异性，对这一点充分认识有助于尽早诊断MSA，以便尽早给予治疗，提高患者生活质量。

2 MSA的其他非运动症候

此处的其他非运动症候是指非随意运动症候，包括认知功能障碍、情感障碍、睡眠呼吸暂停、快速眼动期睡眠行为异常(RBD) 、夜间喘鸣等。

2.1认知功能障碍认知功能障碍与脑皮层(尤其是额颞叶)萎缩相关，表现为延迟记忆减退、视空间能力下降、执行能力和注意力下降、计算能力减退、抽象思维下降等。宋东东等[8]对32例MSA患者的认知功能障碍进行总结分析，发现23例存在认知障碍，14例可能有痴呆，其中MSA-C型占60.87%，占MSA-C型的70%，MSA-P型12例中9例有认知障碍(占75%)，其认知障碍发生率略高于MSA-C型。极个别MSA患者以大脑认知功能障碍起病[9]。

2.2情感障碍情感障碍临床表现为不同程度的抑郁、焦虑。宋东东等[8]分析的32例MSA患者中，21例(65.6%)存在轻至中度抑郁，其中轻度抑郁13例，中度抑郁8例；22例(68.7%)存在焦虑，其中轻度焦虑16例，中度焦虑6例，13例患者同时存在焦虑、抑郁情感障碍。目前MSA伴情感障碍的机制未明，可能与情感反应相关的神经递质合成和代谢变化相关[10]。

2.3RBDRBD是MSA最为常见的睡眠障碍形式，是由于快速眼动睡眠时反复出现肌张力不消失，出现与梦境有关的复杂运动行为，如睡眠中挥拳踢脚、坠床、大声怪叫等。有研究显示，RBD的出现可能与MSA患者的桥脑脚背盖核的胆碱能神经元缺失有关[11]。RBD于单纯自主神经功能障碍中较为少见，可作为区分MSA及单纯自主神经功能障碍的鉴别点。

2.4睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停与疑核受累相关，部分表现为严重鼾症的MSA患者在确诊前曾接受耳鼻喉科相关手术治疗。呼吸睡眠暂停与夜间喘鸣(nocturnal stridor)可同时存在，尽管呼吸睡眠暂停及鼾症不是MSA的特异性表现[12]，但鉴于MSA的危害远大于前者，临床应对存在呼吸睡眠暂停的患者进行更为细致的检查，以免漏诊。

2.5夜间喘鸣在临床检查和在多导睡眠图与音频监控下可知，与常规鼾症不同，喘鸣表现为一个容易识别的尖锐的声音，其发生机制目前尚不明确，可能与延髓腹外侧核胆碱能神经元的缺失有关[13]，抑或与延髓中缝核的下丘脑泌素/进食素(参与喉展肌的吸气运动)缺失有关[14]。喘鸣多出现于MSA晚期[15]，部分患者于疾病发生早期即有喉展麻痹表现[16]。Uzawa等[17]曾回顾分析了200例可能的MSA患者，其中8例(4%)以喘鸣为最初表现形式。

3 MSA自主神经功能受累及非运动症状的检查与评估方法

自主神经功能受累的情况，可以通过热调节、汗液测试、立卧位血浆儿茶酚胺测定、皮肤交感神经功能测定等方法进行评定[4]。无汗的严重程度及分布状态可以区分MSA及PD[18-19]。其他检查措施还包括肛门括约肌肌电图(EAS-EMG)及尿道括约肌肌电图(US-EMG)等电生理检查、睡眠呼吸监测(包括音频监控)、简易精神状态评价量表(MMSE量表)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA量表)等。

3.1EAS-EMG及US-EMG近年来，本文作者单位对MSA患者进行了EAS-EMG和US-EMG的检查，发现MSA患者异常阳性率达到95.5%，表现在运动单位电位(motor unit potentials, MUPs)平均时限延长〔(12.92±2.59)ms〕，波幅增高〔(648.6±251.0)μV〕，多相波百分比增加(42.6±21.2)%，可出现卫星电位，大力收缩时募集电位呈单纯相或单纯-混合相[20]。作者单位自2010年始开展US-EMG检查，并与EAS-EMG检查对比分析，发现US-EMG检查对MSA的诊断有一定价值，在怀疑MSA时该项检查可作为常规电生理检查方法，并能起到EAS-EMG的补充和替代作用[21]。有些MSA患者虽有尿频、尿潴留的表现，而尚未出现便秘等症状，这时US-EMG检查阳性率可能大于EAS-EMG检查阳性率。

3.2交感神经皮肤反应(sympatheticskinresponse,SSR) SSR是检测自主神经病变的一种电生理方法，是由内源或外源性刺激所诱发的皮肤瞬时电位变化。它来源于交感神经传出纤维释放的冲动，诱发汗腺的同步活动，属于催汗运动。MSA患者SSR潜伏期和波幅的异常较PD更明显，且以双侧多见，这提示MSA交感神经系统损害更明显、更广泛[22]。

3.3直立倾斜试验(head-uptilttesting,HUT) HUT评价的是心血管系统的自主神经调节功能，并不局限于血管迷走性晕厥，对于神经介导性晕厥的诊断亦有价值。对于任何存在直立不耐受症状者，尤其是体格检查无客观体征及器质性心脏病者，均可行HUT检查。

总之，MSA以中老年发病居多，早期更容易出现自主神经功能障碍等非运动症候，甚至是始发表现。因此，掌握MSA的临床表现及影像学特点，尤其应注意其自主神经功能障碍及认知、情感、锥体外系等非运动症候的观察和记录，认真学习掌握并积极进行EAS-EMG和US-EMG检查以及SSR等电生理诊断技术，可提高MSA诊断率与鉴别诊断。

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