慢性酒精中毒所致神经系统损害

冀新波综述，李大年审校

慢性酒精中毒所致神经系统损害可选择性使神经系统不同部位的神经细胞受累。有些罕见的疾病如中央脑桥髓鞘溶解(central pontine myelinolysis)［1］及Marchiafava-Bignami病(原发性胼胝变性)［2］等，既往只能依靠尸检诊断。但近些年来由于脑部放射影像学技术的发展，特别是采用MRI 已可在患者生前即可诊断并借以动态观察［3］，这对早期获得诊治极为有益。本文对6 种慢性酒精中毒性疾病，主要就其临床表现及病理改变特点加以概述，或对患者及时诊断及早期治疗有一定的意义。

1 酒精性多神经病(Alcoholic polyneuropathy)

多见于长期酗酒者，病程渐进性发展，历时数月至数年，可累及感觉和运动周围神经。首发症状多为下肢感觉异常如小腿或足底麻木，灼样或刀割样疼痛，并有小腿后部压痛。震动觉损害较位置觉显著，同时下肢远端肌肉无力，踝反射消失，最终上下肢远端肌肉无力均加重，四肢腱反射均消失，可出现手套袜型感觉缺失。周围性自主神经功能障碍虽不多见，但偶可见大小便失禁，低体温，心律失常，食道蠕动，泌汗增多，皮肤变薄，发红或发绀等。放射学显示足部病理性关节病，肌电图检查显示周围性神经损害，CSF 多正常，偶见蛋白质轻度升高［4］。

病理改变主要为肢体远端周围神经轴索变性及髓鞘脱失，何者首先发生病变尚未肯定。脊髓前角及后根节神经细胞染色质溶解。虽可查见有些再生纤维，但难与变性纤维平衡(Tredici 等1975)。肌肉呈神经性萎缩。临床及实验室证据提示酒精中毒及营养性(硫胺素缺乏)多同时致病。一般认为酒精中毒性损害，以感觉性小直径纤维轴索损害为主;硫胺素缺乏性的损害以运动性大直径纤维变性为主。酒精性多神经病目前认为很有可能就是硫胺素及其他维生素缺乏同时又有酒精中毒性病变［4，5］。

Chopra 等(2012)［5］综述本病的发生机制，指出营养不良，硫胺素缺乏，直接酒精中毒以及有酒精中毒的家族史导致发生慢性酒精性周围神经病，但何者起着原发性主导作用尚有争议。乙醇进入人体后，经乙醇脱氢酶(ethanol dehydrogenase)和乙醛脱氢酶(acetaldehyde dehydrogenase)双步骤的酶系统对乙醇破坏，经乙醛转化为乙酸盐，并继续在体内进行代谢活动。乙醛脱氢酶是一种线粒体酶，它经历一次单个氨基酸替代即点突变，这在大约50%的亚洲人群发现有这种基因的变化，并发现带有点突变脱氢酶的酗酒者体内乙醛的浓度是没有点突变个体的20 倍。此外，有一定量的乙醛不再按正常的途径进行代谢活动，而是与蛋白质不可逆的结合，产生细胞毒性蛋白质，并对神经细胞功能起有害的作用。在中枢神经系统内由于具有自身的屏障系统(血脑屏障)可以在一定时段内有明显抵抗酒精代谢产物毒性影响脑部功能，但在周围神经系统缺少这种保护屏障，故周围神经损害可占酗酒者的12%～30%。曾有学者(koike 等2004，2008)研究胃切除患者发生的饮食不平衡，包括检测硫胺素的状态，发生周围神经病的临床各种亚型表现，电生理学及组织病理学的变化，并和酒精性周围神经病患者做临床病理对比，结果两者的表现相似，因此，认为酒精性神经病的概念是既有乙醇或其代谢产物的直接神经中毒又伴有营养状态特别是硫胺素缺乏的结果。该学者也提出缺乏维生素B 族(包括烟酸，维生素B2，维生素B6，维生素B12，叶酸及维生素E)较只缺乏硫胺素更为确切，因这些维生素也参与乙醇在体内代谢活动。

对酒精性多神经病的治疗主要是戒酒，改善营养饮食，补充B 族维生素及康复治疗。痛性感觉异常可服用加巴喷丁(gabapentin)或阿米替林(amitriptyline)处理急性疼痛，但并非治本措施。有些学者介绍一些药物试用防止和治疗神经损害，如Benfotiamine 是一种硫胺素合成的S-巯基衍生物。实验发现慢性酒精消耗鼠导致硫胺酸二磷酸化合物(TDP)明显丢失，补充Benfotiamine 可明显提高TDP 的浓度和硫胺素。临床对84 例酗酒者周围神经病患者治疗，结果发现感觉及动运障碍皆有改善(Woelk 等1998)。此新药尚在临床研究中［5］。

2 酒精性小脑变性(Alcoholic cerebellar degeneration)

临床主要表现为躯干性共济失调，步态不稳及站立困难，上肢多不受累，只少数患者上肢运动时出现震颤。此外，常见出现眼球震颤和构音困难。症状发展数周至数月后，最终卧床而难以行走。如果继续饮酒，可因体内硫胺素及其他维生素供给不足，病情继续加重。

病理改变［4，6］主要累及小脑蚓部的上部和前部。小脑半球损害较轻，分子层和颗粒层细胞脱失及胶质增生，并可见普肯野细胞变性。橄榄核，第四脑室顶部及前庭核可有继发性损害。

Yokoto 等(2007)［7］报道6 例尸检证实的单纯性酒精性小脑变性，其中3 例为有症状性的，另3 例为无症状性的。患者皆为日本人，并将两者从临床病理上做了对比研究。认为有症状的患者较无症状者尸检所见病理损害严重及广泛。严重的损害部位依次发生在小脑蚓部前上部，小脑半球前上部，小脑半球前下部，蚓部的前下部。在无症状的3 例中最轻的1 例损害位于前蚓部有中等度的改变包括普肯野细胞脱失及分子层变窄。另2 例有较严重及广泛的损害位于前和后蚓部及小脑半球上部邻近的区域包括前叶及单小叶。曾有病理症实本病同时存在Wernicke 脑病的病理改变，但临床并未出现后者的症状，这可能患者同时有严重营养缺乏，特别是由于硫胺素等维生素缺乏有关［4］。目前治疗主要应停止饮酒，给予维生素B1及加强营养，此外，及早康复治疗可以采用。

3 慢性酒精性肌病(Chronic alcoholic myopathy)

典型的患者表现肢带肌渐渐无力，主要累及髋部及肩胛带的肌肉，缓慢发展数周至数月，可有明显的肌肉消瘦。偶有肌痛或肌纤维颤动。约10%～30%患者血清肌酸激酶(CK)升高［8］。

病理改变:Hanid 等［9］及Sunnasy 等［10］先后对患者进行股外侧肌局部活组织观察。光镜下横切面显示肌纤维直径大小不一，Ⅰ型和Ⅱ型皆有萎缩，特别是Ⅱ型肌纤维萎缩严重，皆呈角状。虫食状纤维增多，油红O 染色在肌纤维间脂滴沉积增多。Fernández-Solá 等(1995)［11］将临床疑患骨骼肌肌病的100 例慢性酗酒患者通过肌力、营养状态、电生理检查周围神经及三角肌活组织检查等观察。结果组织形态学分析显示33 例(33%)有Ⅱ型肌纤维萎缩，其中选择性ⅡB型萎缩者23 例(70%)。最后诊断为骨骼肌病者共61(61%)例，周围神经病23 例，余16 例和心肌病及肝硬化直接相关。结论认为选择性Ⅱ型纤维萎缩，在酒精诱发肌病损害中似乎是一种非特异性现象，它的发展和热量性营养不良同时存在有关，因此，在慢性酗酒者中，只有Ⅱ型纤维萎缩不足以界定为酒精中毒性肌病的组织学证据。电镜下还可查见线粒体增多，在线粒体之间糖元及脂滴聚集。Fernández-Solá 等(2007)［12］综述酒精引致肌病的分子和细胞学发病机制，认为急慢性酒精中毒导致肌原纤维蛋白合成受损，基因表达受到干扰是发病的重要因素，并最终酒精诱导骨骼肌凋亡。国内程学英等(2013)［13］实验研究慢性酒精中毒性肌病伴随的免疫变化显示酒精中毒大鼠体内抗卵清蛋白抗体效价持续下降，CD19 阳性的B 细胞百分比也呈显著下降趋势，提示发病大鼠体液免疫功能低下。

慢性酒精性肌病的诊断首先要和周围性神经病所引起的肌肉损害加以鉴别，并且患者的肌病不与营养不良以及明确的肝脏疾病相关，可先行神经肌电图检查加以区别，必要时可做肌肉活组织检查协助确诊。慢性酒精性肌病病理特点为显著的选择性Ⅱ型肌纤维萎缩可使整块肌肉容积减少30%，因为酒精及其代谢产物乙醛是肌肉蛋白质合成的强力抑制物(Preedy 等2001)［14］。此外，当肌活检发现有选择性Ⅱ型肌纤维萎缩时，还须和其他可能出现选择性Ⅱ型肌纤维萎缩的疾病如结缔组织病包括类风湿性关节炎、风湿性多肌痛以及恶病质、甲状腺功能亢进或低下相鉴别［15］。

一般认为慢性酒精肌病的严重程度和酗酒者饮酒的量有关。本病的治疗，戒酒是首要的，另可给予维生素B 族和维生素E。患肌康复治疗可能改善症状。

4 中央脑桥髓鞘溶解(Central pontine myelinolysis;CPM)

CPM 系由Adams 等于1959 年对酗酒者和营养不良患者发生的一种疾病而描述。这一概念至1962 年认识到此种损害可发生在脑桥以外的中枢神经系统称为脑桥外髓鞘溶解(Extrapontine myelinolysis;EPM)。Martin(2004)［16］复习文献，估计CPM 的患者约40%与酒精中毒相关。在1976 年发现此病和快速纠正低钠血症患者的钠有关，这一发现至1982年被肯定。其后又相继发现本病可见于长期应用利尿剂的患者，烧伤患者控制高钠血症时。Huang 等(2007)［17］报道1例尿毒症患者采用血液透析过快纠正低纳血症而发生CPM和EPM。上述学者似乎都认为本病系渗透性脱髓鞘综合征(Osmotic demyelination syndrome)［16］。

CPM 的临床表现可由无症状至昏迷。症状多发生在快速纠正低钠血症后2～3 d 内。CPM 可出现构音困难、真性或假性球麻痹、眼肌瘫痪、四肢瘫痪、抽搐及“闭锁”状态。EPM 的临床表现则根据病损部位不同而各异，常见者为共济失调、视野缺损、帕金森综合征、舞蹈指划动作、肌张力不全、发作性运动源性运动障碍等。本病常伴血钾及镁等电解质失衡。CSF 检查常显示蛋白质及髓鞘碱性蛋白水平升高［18］。

神经病理学改变［16，19］。CPM 的特征是脑桥基部中缝处显示脱髓鞘，两侧对称，呈三角形或蝴蝶状损害。髓鞘染色呈苍白色。光镜下早期髓鞘消失，轴索保持完好，时间较久者轴索也可变性及发现泡沫巨噬细胞，少突胶质细胞变性，但无血管病变及炎性浸润。病变损害可累及脑桥被盖部或向上累及中脑。EPM 的病理损害多见于小脑、外膝状体、外囊、海马、尾状核、大脑皮质及皮质下等区域，光镜所见和CPM 相同。

既往诊断主要依靠尸检所见。神经放射学的进展，目前已可采用MRI 明确诊断，特别是应用轴位FLAIR 和冠状T2加权像可显示CPM 在脑桥中央的病变部位信号增强。EPM宜在T2加权像，DWI 及FLAIR 影像查见受损部位。Shah 等(2012)［1］报道1 例MRI 显示典型CPM，但临床无症状的CPM，经查阅1995 年以前英语文献中仅发现有6 例相同报道。

对于CPM/EPM 的预防和治疗，除对低钠血症做恰当的处理外，还应对原发性疾病如高血压病、急性脑血管疾病、糖尿病酮症酸中毒、酒精性酮尿、慢性肾功能衰竭等加以治疗。对有过度利尿脱水以及长期限盐饮食者应适当调整。Martin(2004)［16］对低钠血症的定义为血清Na+＜136 mmol/L。严重低钠血症为Na+＜120 mmol/L。对急性低钠血症，指在48 h 内降至Na+120 mmol/L，其进展速度每小时＞0.5 mmol/L;对慢性低钠血症指在48 h 后血清Na+降低，其进展速度为每小时＜0.5 mmol/L。多数学者认为急性严重低钠血症，预后不良，纠正速度应快。当临床难以确定是急性或慢性时，宜按慢性低钠血症处理。有学者推荐每日提升Na+不宜超过8 mmol/L(Adrogus，2000)，另有学者建议每小时不超过1～2 mmol/L，并且1 d 决不超过8 mmol/L(Brown，2000)。又如Na+＜105 mmol/L 时，可在第1 个20 mmol/L 按每小时2 mmol/L 提升。以后视情况升至正常;如果Na+≥105 mmol/L，每小时纠正2 mmol/L，直到125～130 mmol/L(Ayus，1985)。国内覃华宏等(2011)［20］治疗轻、中度低钠血症采取口服钠盐或静脉注射生理盐水。患者需补氯化钠量(g)按“(140-实测血钠值)×体重(kg)×0.2/17”公式计算。重度低钠血症伴意识障碍者应用3%氯化钠溶液，1 d 只补缺钠量的1/3～1/2，剩余量在2～3 d 内补完，同时注意补充钾、氯、镁、钙离子。治疗时注意:(1)静脉输注盐水浓度不宜过高，大多用3%氯化钠;(2)补3%氯化钠量不宜过多，因其可促使抗利尿激素(ADH)分泌而加重病情，通常酌情每天用100～300 ml，并联用速尿排出多余水份;(3)纠正速度不宜过快，以免导致CPM，一般主张按每小时提高0.5～1.0 mmol/L，用微量泵静脉输注比较安全。将血钠浓度提高到120～125 mmol/L 为宜。对无症状的CPM 可据情谨慎应用盐片剂和生理盐水纠正患者的低钠血症［1］。

5 Marchiafava-Bignami 病(MBD)

本病由Marchiafava 和Bignami 于1903 年首次描述。系胼胝体原发性变性。最早多见于中年和老年意大利男性嗜饮酒者，其后发现本病可见于世界各地，许多病例并无饮用酒精因素，且在严重营养不良患者中也极罕见。虽疑与中毒因素有关，但至今未能确定［21］。近年来应用MRI 技术病变特别易见于T2加权像、FLAIR 及DWI，但多属个案报告。如Yadala 等(2013)［22］报告1 例急性发病的MBD 系糖尿病患者，病因提示为代谢性因素致病。Namekawa(2013)［3］报道1例并复习文献中MBD 且MRI 同时显示皮质(主要在额叶及额顶叶)损害的11 例。认为有皮质损害可做为MBD 预后不良的标志。

胼胝体是连接左右大脑半球新皮质纤维主要的联络通路。受损后主要出现多样半球间失联系的临床表现。急性MBD 出现抽搐，意识障碍且可迅速死亡，亚急性者为多种程度的精神混乱、构音困难、行为异常、记忆缺失及步态障碍，慢性者呈现轻度痴呆，可进展数年之久［2］。

Heinrich(2004)等［23］复习文献，根据临床神经放射学所见将MBD 分为两种亚型，A 型为急性至亚急性起病，患者意识障碍严重(昏睡/昏迷)，有锥体束征。早期MRI 显示整个胼胝体T2信号增强以及结局大多死亡或严重致残;B 型者急性至亚急性起病，意识障碍最轻，构音困难，行走步态障碍。MRI 示胼胝体部分性受损，结局良好。并认为“急性，亚急性和慢性”应该是指疾病的时期并非MBD 的亚型。

病理改变可见胼胝体背侧缘及腹侧缘不受累而在其中间区域有急性坏死。坏死的变化由软化及褪色到空穴及囊性形成。光镜下胼胝体纤维髓鞘脱失，轴索保持完好，也可坏死及囊性腔穴，少突胶质细胞消失，星形胶质细胞增殖并可查见泡沫巨噬细胞［19］。大多数病例为胼胝体嘴部首先受累，始以小而对称的病灶，扩展而汇合，尽管主要受累为胼胝体，但也可累及前连合、后连合、卵圆中心、皮质下白质和小脑中脚，所有这些损害有着恒定的两侧对称性［21］。

MBD 的治疗对病因不明者较差，但有些报告采用硫胺素(维生素B1)，皮质激素治疗可以获得改善［21］。近日Carrilho 等(2013)［24］报道1 例有30 y 饮酒史的慢性MBD 患者，在ICU 曾行气管切开和机械通气，死于粘质红酵母属担子菌类真菌肺部感染，值得注意。

6 威涅克-柯萨可夫综合征(Wernicke-Korsakoff Syndrome;WKS)

WKS 目前认为是两个临床表现有所不同的综合征，即威涅克脑病(Wernicke’s encephalopathy;WE)和柯萨可夫精神病或综合征(Korsakoff psychosis 或Korsakoff syndrome;KP或KS)，但两者的病理改变是相同的［4，25］。本病最初由Wernicke 于1881 年报告3 例患者，其中2 例为酗酒者，另1 例为青年女性，因食入硫酸引起幽门狭窄后致病。此后相继发现WE 并非皆因酒精中毒所致，可因胃肠道肿瘤、营养缺乏、尿毒症［26］、肥胖症施行涉及胃肠道分流减肥手术［27］以及患神经性厌食症而发病［28］。

Thomson 等［29］综述文献认为WE 和KS 皆因脑内硫胺素缺乏致病。硫胺素参与脑内葡萄糖代谢并对脑部提供能量。硫胺素以磷酸化型式二磷酸硫胺素存在于体内，是多种硫胺素-依赖酶的辅助因子。硫胺素缺乏导致体内这些依赖酶的活性降低，进一步使细胞内线粒体活性改变，氧化代谢受损，能量下降，导致选择性脑部神经元死亡，临床出现WE 的症候。如果在体内与酒精代谢结合将进一步干扰体内多部位硫胺素的跨膜系统(transport system)包括通过血脑屏障发生变化。另对体内载酶蛋白造成损害，导致硫胺素不能进行正常代谢活动。曾玉娥等(2013)［30］综述文献表明长期慢性饮酒进一步抑制抗氧化酶的活性，导致细胞内氧自由基生成过多造成细胞损伤。慢性酒精中毒还可使N-甲基-D-天冬氨酸受体对谷氨酸敏感性增高，引起兴奋性作用增强，从而导致脑部神经元损伤等。此时体内需要更高浓度的硫胺素以维持正常的脑功能。但硫胺素在体内不能内源性生成，如果补充不足可成为导致KS 的原因。

WKS 的临床表现起病多为急性，可因误诊或治疗所用的硫胺素不足以在体内利用而病情转呈慢性状态［29］。WE患者出现知觉障碍，注意力及记忆力减退，定向力差，可持续数日至数周;重者昏睡或淡漠，木僵及昏迷少见。眼运动障碍有水平性眼球震颤，外直肌活动受限，且两侧多不对称，可进展为凝视麻痹，瞳孔反射迟钝。80%患者出现躯干性共济失调而不能站立及行走，构音困难和轻度上肢共济失调。多数有某些程度的周围神经损害并被误认为共济失调。营养缺乏的征候有皮肤损害，舌色变红及唇干裂。自主神经受累常见心动过速及低体温等。脑电图检查显示正常或弥散性慢活动。脑脊渡正常或轻度蛋白质升高，血液中硫胺素含量降低及丙酮酸升高［4］。急性KS 的特点为严重的顺行性遗忘和逆行性遗忘。前者指对刚做的事或所说的话迅速遗忘，故又称近事遗忘。可伴虚构、焦虑及淡漠等精神障碍［29］。

WKS 的神经病理［19］急性期肉眼即可在第三和第四脑室周围，下丘脑包括乳头体、丘脑、导水管周围灰质和第四脑室底部查见点状出血。值得注意的是25%急性患者肉眼检查乳头体正常。多数病理损害对称，罕见有脑室周围坏死。光镜下见急性WE 病变区水肿，内皮细胞增生肥大，红细胞外渗。1～2 d 后显示星形细胶质细胞反应。血管可累及小动脉和毛细血管纤维素样变性及出血。急性期神经元形态改变不明显，并且无炎性反应。慢性期肉眼可见乳头体皱缩，呈棕色。光镜下显示乳头体主质脱失，星形胶质细胞增生及含铁血红素的巨噬细胞。对KS 患者表现的遗忘，曾有学者试图发现其产生的病理基础，有的认为是损及丘脑背内侧核，另有学者在临床无WE，只有KS 的酗酒者脑内发现病损位于丘脑背内侧核及丘脑下部的乳头体内神经元脱失。实际上这相当于WE 和KS 的病理改变。再有些学者的研究结果提示损害位于记忆环路包括前额叶背外侧皮质、前扣带回皮质及海马等处可能有多部位的损害。

Sullivan 等［31］认为采用MRI 技术，特别是T2加权像、FLAIR 序列及DWI 显示丘脑、乳头体及导水管周围等部位对诊断WKS 效果优于CT。

在治疗慢性酒精中毒性神经损害包括WKS 国内毛晓华［32］报道主要予以硫胺素50～100 mg/d，最好是肌肉或静脉注射，同时补充烟酸及核黄素。Thomson 等［29］推荐英国国家处方和皇家医师学院于2001 年制订，后经修改的一份用药指南(NICE 2011)用于WE 的即时治疗(Immediate treatmeut)，简介如下:(1)硫胺素500 mg 静脉滴注，每日3 次，共2～3 d;250 mg 静脉滴注，每日1 次，共3～5 d。每次静脉滴注时间须超过30 min，用50～100 ml 生理盐水稀释;(2)口服硫胺素100 mg，每日3 次，用于住院期间及院外治疗。同时监测血液电解质，血压及肾功能等。指南中规定的硫胺素剂量较大，用药皆为静脉滴注，仅能供我国神经内科和急症科医师参考。当患者有酗酒情况，酒精影响硫胺素的跨膜系统和干扰硫胺素的利用加重可导致KS 的发生，故此时需较多剂量的硫胺素治疗，并须经胃肠外给药。Thomson 等［29］认为对KS 最佳的治疗是及时的认识WE 并予以适时恰当的干预和预防。

7 结语

慢性酒精中毒导致神经系统损害的发病机制尚未完全阐明，随着分子生物技术的发展，遗传因素在其中的作用越来越引起人们的重视。Saito 等［33］通过基因芯片技术分析了酒精中毒大鼠海马组织内5000 种基因表达量的变化，发现酒精可以诱导许多基因表达量的改变，这些基因按功能分为以下两组，一组是参与构成细胞内的氧化还原酶，如血浆铜蓝蛋白、尿酸酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸泛醌氧化还原酶、细胞色素C 氧化酶等;另一组包括ADP-核糖基化作用、磷脂酰肌醇、RAS 通路等相关蛋白，这些蛋白主要参与细胞内膜泡的运输和分子信号通路的调节。Thibault 等［34］利用寡核苷酸芯片技术发现了人神经母细胞内42 种与酒精中毒相关的基因，其中包括儿茶酚胺类代谢相关的基因，酒精中毒可以上调神经细胞内多巴胺-β-脱氢酶和去甲肾上腺的水平，降低单核细胞趋化因子的水平。

慢性酒精中毒所引起的神经系统损害除了与酒精影响相关基因的表达相关以外，也和人们对酒精的耐受性相关。酒精的耐受性个体差异很大，从遗传的角度分析这种差异主要是由于个体基因的多态性。如酒精代谢关键酶-乙醛脱氢酶相关基因的多态性影响了乙醛脱氢酶的活性，从而导致了个体对酒精代谢速度的差异。

［1］Shah SO，Wang A，Mudambi L，et al.Asymptomatic central pontine myelinolysis:a case report［J］.Case Rep Neurol，2012，4:167-172.

［2］Gambini A，Filini A.Marchiafava-Bignami disease:Longitudinal.MR imaging and MR Spectroscory study［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2003，24:249-253.

［3］Namekawa M，Nakamura Y，Nakano I.Cortical involvement in Marchiafava-Bignami disease can be a predictor of a poor prognosis:a case report and review of the literature［J］.Inter Med，2013，52:811-813.

［4］Brust JCM.Alcoholism［A］.In:Rowland LP，Pedley TA.“Merritt’s Neurology”［M］.12 Ed.Philadelphia.Lippincott Williams ＆wilkins，2010.1076-1084.

［5］Chopra K，Tiwari V.Alcoholic neuropathy:possibe mechanisms and future treatment possibilities［J］.Br J Clin Pharmacol，2012，73:348-362.

［6］Duchen LW，Jacobs JM.Nutritional deficiencies and metabolic disorders［A］.In:Adams JH，Corsellis JAN，Duchen LW.“Greenfield’s Neuropathology”［M］.4 th Edi.Butler ＆ Tanner，1984，571-626.

［7］Yokota O，Tsuchiya K，Terada S，et al.Alcoholic cerebellar degeneration:a clinicopathological study of six Japanese autopsy cases and proposed potential progression pattern in the cerebellar lesion［J］.Neuropathology，2007，27:99-113.

［8］Sieb JP.Myopathies due to drugs，toxins and nutritional deficiency［A］.In:Engel AG，et al“Myology”［M］.3rd Ed.McGraw-HILL，USA，2004.1693-1712.

［9］Hanid A，Slavin G，Mair W，et al.Fiber type changes in striated muscle of alcoholics［J］.J Clin Pathol，1981，34:991-995.

［10］Sunnasy D，Cairns SR.Martin F，et al.Chronic alcoholic skeletal muscle myopathy:a clinical，histological and biochemical assessment of muscle lipid［J］.J Clin Pathol，1983，36:778-784.

［11］Fernandez-Solá J，Sacanella E，Estruch R，et al.Signficance of typeⅡfiber atrophy in chronic alcoholic myopathy［J］.Neurol Sci，1995，130:69-76.

［12］Fernandez-Solá J，Preedy VR，Lang CH，et al.Molecular and cellular events in alcohol-induced muscle disease［J］.Alcohol Clin Exp Res，2007，31:1953-1962.

［13］程学英，刘 奔，钟丽珍，等.慢性酒精中毒性肌病伴髓免疫状态变化的实验研究［J］.大连医科大学学报，2013，35:229-233.

［14］Preedy VR，Adachi J，Ueno Y，et al.Alcoholic skeletal muscle myopathy:definitions，features，contribution of neuropathy，impact and diagnosis［J］.Eur J Neurol，2001，8:677-87.

［15］焉传祝，李大年，吴金玲，等.选择性Ⅱ型肌纤维萎缩病因探讨和分析［J］.临床神经科学，1997，5:155-158.

［16］Martin RJ.Central pontine and extrapontine myelinolysis:the osmotic demyelination syndromes［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75:11122-11128.

［17］Huang WY，Weng WC，Peng T，et al.Central pontine and extrapontine myelinolysis after rapid correction of hyponatremia by hemodialysis in a uremic patient［J］.Ren Fail，2007，29:635-638.

［18］Bernardini GL，Mancall EL.Central pontine myelinolysis［A］.In:Rowland LP，Pedley.“Merritt’s Neurology”［M］.12 th Ed Lippincott William ＆ Wilkins.Philadelphia USA，2010.924-926.

［19］Harris J，Chimelli L，Kril J，et al.Nutritional deficiencies，metabolicdisorders and toxins affecting the nervous system［A］.In:Love S，Louis DN，Ellison DW.“Greenfield’s Neuropathology”［M］.8th Ed.Hodder Arnold，2008，1:675-731.

［20］覃华宏，陈世德，木丽阳，等.急诊低钠血症病因探讨及救治［J］.右江医学，2010，38:191-192.

［21］Rowland LP.Marchiafava-Bignami disease［A］.In:Rowland L P，Pedley TA.“Merritt’s Neurology”［M］.12 th Ed.Lippincott william ＆ wilkins.Philadelphia，USA，2010.922-923.

［22］Yadala S，Luo JJ.Marchiafava-Bignami Disease in a nonalcoholic diabetic patient［J］.Case Rep Neurol Med，2013，979383，doi:10，1155/2013 1979383，Epub 2013 Apr 24.

［23］Heinrich A，Runge U，Khaw AV.Clinicoradiologic subtypes of Marchiafava-Bignami disease［J］.J Neurol，2004，251:1050-1059.

［24］Carrilho PE，Santos MB，Piasecki L，et al.Marchiafava-Bignami disease:a rare entity with a poor outcome［J］.Rev Bras Ter Intensiva，2013，25:68-72.

［25］Thomson AD，Marshall EJ.The natural history and pathophysiology of Wernicke’s encephalopathy and Korsakoff’s psychosis［J］.Alcohol ＆ Alcoholism，2006，41:151-158.

［26］Schochet SS.Exogenous toxic-metabolic diseases including vitamin deficiency［A］.In:Davis RL.Robertson DM.“Textbook of Neuropathology”［M］.Williams ＆ Wilkins，USA，1985.372-402.

［27］Singh S，Kumar A.Wernicke encephalopathy after obesity surgery，a systematic review［J］.Neurology，2007，68:807-811.

［28］Saad L，Silva LF，Banzato CEM，et al.Anorexia nervosa and Wernicke-Korsakoff syndrome:a case report［J］.J Med Case Rep，2010，4:217-221.

［29］Thomson AD，Guerrini I，Marshall EJ.The evolution and treatment of Korsakoff’s syndrome.out of sight，out of mind［J］.Neuropsychol Rev，2012，22:81-92.

［30］曾玉娥，吴晓牧，杨海玉.慢性酒精中毒性脑病的临床与病理机制研究进展［J］.中风与神经疾病杂志，2013，30(5):475-477.

［31］Sullivan EV，Pfefferbaum A.Neuroimaging of the Wernicke-Korsakoff Syndrome［J］.Alcohol ＆ Alcoholism，2009，44:155-165.

［32］毛晓华.慢性乙醇中毒性神经病48 例临床分析［J］.现代中西医结合杂志，2007，16:14.

［33］Saito M，Smiley J，Toth R，et al.Microarray analysis of gene expression in rat hippocampus after chronic ethanol treatment［J］.Neurochemical research，2002，27:1221-1229.

［34］Thibault C，Lai C，Wilke N，et al.Expression profiling of neural cells reveals specific patterns of ethanol-responsive gene expression［J］.Molecular Pharmacology，2000，58:1593-600.