白血病化疗后继发成人斯蒂尔病1例报告并文献复习

王中栋 肖峰 钱文斌 陈军刚 谢炜丽 李芳芳

●病例报告

白血病化疗后继发成人斯蒂尔病1例报告并文献复习

王中栋 肖峰 钱文斌 陈军刚 谢炜丽 李芳芳

白血病化疗后因骨髓抑制，极易继发各种感染，严重时可因败血症而危及患者生命。因此，抗感染治疗对于帮助白血病患者顺利度过化疗后低细胞期具有十分重要的意义。但是，白血病患者化疗后骨髓抑制已经基本恢复的情况下出现无感染证据的反复发热，应及时调整检查及治疗计划，以避免抗生素的过度使用，影响后续的诊断和治疗[1-3]。近来笔者收治1例急性白血病（AML-M2a）患者化疗后反复高热，经多种抗感染药物治疗无效，最终诊断成人斯蒂尔病（adult onset Still′s disease，AOSD），现结合文献分析报道如下。

患者 男，79岁。因“发热、咳嗽伴乏力、鼻衄3月”就诊，血常规检查：WBC3.5×109/L，RBC 2.26×1012/L，HB 63.4g/L，PLT 1.49× 109/L，于2012-04-08诊断“全血细胞减少原因待查”入住浙江大学医学院附属第一医院血液科。骨髓常规：原始粒细胞Ⅰ＋Ⅱ比例58.00%，形态学考虑AML-M2a。免疫分型提示原始髓系细胞占非红系76.69%。染色体核型正常，骨髓活检符合白血病表现。诊断明确后分别于2012-04-18、2012-05-22接受GHAA方案（粒细胞集落刺激因子 200μg皮下注射d1～5，高三尖杉酯碱2mg静脉滴注d1～5，阿克拉霉素10mg静脉滴注d1～5，阿糖胞苷30mg皮下注射d1～5）化疗2个疗程后复查骨髓常规，提示有核细胞中等，原始粒细胞2.50%。血常规：WBC 3.3×109/L，HB 133.2g/L，PLT 161×109/L。分别于2012-06-27和2012-07-27接受IA方案（去甲氧柔红霉素10mg静脉注射d1，5mg静脉注射d2～3，阿糖胞苷150mg静脉滴注d1～5）化疗2个疗程，化疗过程顺利。2012-08-29改行HAA方案（高三尖杉酯碱4mg静脉滴注d1～4，阿糖胞苷50mg皮下注射1次/12h d1～7，阿克拉霉素20mg静脉滴注d1～5）化疗1个疗程，化疗后骨髓抑制Ⅳ度，经粒细胞集落刺激因子升白细胞，同时予抗感染对症支持治疗后好转。2012-10-22改行HA方案（高三尖杉酯碱4mg静脉滴注d1～4，阿糖胞苷150mg静脉滴注d1～7）化疗，因化疗过程中突发畏寒高热，咳嗽、咳痰，胸部CT检查提示两肺散布片状炎性渗出阴影，考虑肺部感染，遂暂停化疗（本疗程实际用药：高三尖杉酯碱4mg静脉滴注d1～3，阿糖胞苷150mg静脉滴注d1～3）并予抗感染及对症处理。感染控制后复查骨髓：粒系增生明显活跃，以中幼粒以下阶段细胞增生为主，原始粒细胞2.00%。2012-12-17起予去甲氧柔红霉素5mg静脉注射d1～2巩固化疗。此后，复查血常规及骨髓常规均提示血液学缓解，临床治愈，遂终止化疗。但2012年12月初开始出现发热伴寒战，体温波动在39.5℃左右，双手关节疼痛不适及足趾关节红肿，咽痛、咳嗽、咯少量白痰，对症使用非甾体类抗炎药物（NSAIDs）或糖皮质激素后体温能降至正常，热退时食欲、精神状态恢复良好，生活能够自理，间隔1～2d后体温再次上升，如此反复发热近2个月，多次住院行血培养、痰培养等检查均未找到致病菌，前后使用头孢哌酮舒巴坦钠、亚胺培南西司他丁、替考拉宁、米卡芬净等抗感染治疗无效。于2013-01-31入住绍兴市上虞中医医院，入院查血常规：WBC 22.93×109/L，N 84.80%，HB及PLT基本正常。超敏C反应蛋白＞200mg/L；肝功能ALT 59 U/L，AST 62 U/L；铁蛋白（SF）3 309.0ng/ml；抗链球菌溶血素O＜200U/ml，类风湿因子（RF）＜8 U/ml；抗核抗体（ANA）＜1∶100。再次痰培养未找到致病菌，痰找抗酸杆菌及霉菌均为阴性。考虑患者反复发热近2个月，抗感染治疗效果不理想，糖皮质激素治疗反应良好，故以非感染性发热的可能性大。根据上述表现，对照AOSD美国Cush标准和日本Yamaguchi标准，该患者临床诊断为AOSD。于2013-02-05开始口服强的松片10mg 3次/d，2d后体温降至正常，并一直稳定在正常范围，自觉症状消失。复查血常规：WBC从 22.93×109/L降至 4.2× 109/L，N比例降至70.30%，超敏C反应蛋白降至36.14mg/L，SF降至860.5 ng/ml，生活能够自理。3个月后激素减量过程中出现低热，恢复激素初始剂量治疗后低热消失，加用甲氨蝶呤（MTX），激素逐步减量维持治疗，患者病情稳定。

讨论 斯蒂尔病本是指系统性起病的幼年型慢性关节炎，但相似的疾病也可发生于成年人，称为AOSD。本病曾称为“变应性亚败血症”，1987年以后改称为AOSD。本病的病因和发病机制不明，目前多认为与机体免疫异常有关，属于一种感染后的变态反应[4]（本例患者考虑为白血病化疗后机体免疫异常、继发感染后诱发AOSD）。临床特征为发热、关节痛和（或）关节炎、皮疹、中性粒细胞增多，严重者可伴系统性损害。本病男女患病率相近，散布世界各地，无地域差异。好发年龄为16～35岁，但可涉及各个年龄段，已有多个发病在60岁以后的病例报道[5]，老年患者可能预后较差[6]。

AOSD的主要临床表现有以下几个方面：（1）发热：是本病最常见、最早出现的症状。80%以上的患者呈典型的弛张热，体温常达39℃以上。（2）皮疹：是本病的另一主要表现，约见于85%以上患者，典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹，有时皮疹形态多变，可呈荨麻疹样皮疹。（3）关节及肌肉症状：关节炎发生率在90%以上。膝、腕关节最常累及，其次为踝、肩、肘关节，近端指间关节、掌指关节及远端指间关节亦可受累。肌肉疼痛常见，约占80%以上。多数患者发热时出现不同程度肌肉酸痛，部分患者出现肌无力及肌酶轻度增高。（4）咽痛：多数患者在疾病早期有咽痛，有时存在于整个病程中，发热时咽痛出现或加重，热退后缓解。可有咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生及扁桃体肿大，咽拭子培养阴性，抗生素治疗无效。（5）其他临床表现：可出现周围淋巴结肿大、肝脾大、腹痛（少数似急腹症）、胸膜炎、心包积液、心肌炎和肺炎。较少见的有肾脏损害、中枢神经系统异常和周围神经系统损害。少数患者可出现急性呼吸衰竭、充血性心力衰竭、心包填塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血、严重贫血及坏死性淋巴结病。实验室检查：（1）血常规及红细胞沉降率（ESR）：在疾病活动期，90%以上患者中性粒细胞增高，80%左右的患者血WBC计数≥15×109/L。约50%患者PLT计数升高，嗜酸粒细胞无改变。可合并正细胞正色素性贫血。几乎100%患者均存在ESR增快。（2）肝酶：部分患者肝酶轻度增高。（3）血液细菌培养：阴性。（4）RF和ANA：阴性，仅少数患者可呈低滴度阳性。血补体水平正常或偏高。（5）SF：本病SF水平增高，且其水平与病情活动呈正相关。SF在诊断、鉴别诊断及监测疾病活动度中占重要地位，连帆等[7]研究发现，若以Yamaguchi诊断标准为基础，联合SF＞1 250 ng/ml，诊断AOSD的特异性可达99.2%。因此SF不仅有助于本病诊断，而且对病情判断和疗效评价有一定意义。本病无特异性诊断方法，是建立在排除性诊断的基础上，国内外曾制定了许多诊断或分类标准，但至今仍未有公认的统一标准。推荐应用较多的是美国Cush标准和日本标准（即Yamaguchi标准）。治疗：本病尚无根治方法，但如能及早诊断、合理治疗，可以控制发作、防止复发。急性发热炎症期的治疗可首先单独使用NSAIDs；单用NSAIDs不缓解，可加用或改用糖皮质激素，常用强的松0.5～1mg/（kg·d）口服；仍不缓解或激素减量复发，加用改变病情抗风湿药物（DMARDs），首选MTX；病情控制不满意，在MTX基础上联合其他DMARDs；部分难治或重症患者可配合糖皮质激素冲击治疗，必要时予生物制剂。AOSD患者的病情、病程呈多样性，总体预后良好，但部分患者可能发展为其他疾病、迁延不愈甚至死亡。

AOSD的病因和发病机制依然不明，目前多认为本病与感染、遗传和患者机体免疫异常有关，属于感染后变态反应。有报道AOSD患者血清IL-6、IL-8、IL-18、TNF-α增高，并提出感染等环境因素激活T细胞所产生的细胞因子可活化吞噬细胞，进而促进IL-6、IL-8、IL-18、TNF-α等释放增多，导致各系统相关的临床表现，同时这些细胞因子又可以促进吞噬细胞活化，进一步加重炎症反应[8-9]。

总之，AOSD是不明原因发热的一个常见病因，其临床表现复杂多变，成为发热原因待查中的疑难病例，随着人们对该疾病认识的不断加深，近年来文献报道发病有逐渐增多的趋势[10-11]。由于该病常继发于感染及机体免疫异常，所以在血液系统疾病化疗后及其他疾病诊治过程中，发现各类抗生素治疗无效的反复发热、皮疹、关节炎、咽痛、ESR增快、WBC和SF升高等情况，应注意考虑非感染性发热的可能，特别是要注意鉴别AOSD[12]，以便及时调整治疗方案，避免误诊、误治。

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[6]姚海红,贾园,杨婧,等．成人斯蒂尔病临床和免疫学特征及疗效预后137例分析[J]．中华风湿病学杂志,2012,16(4):255-259．

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2013-12-30）

（本文编辑：胥昀）

312300 绍兴市上虞中医医院肿瘤及血液科（王中栋、陈军刚、谢炜丽、李芳芳）；浙江大学医学院附属第一医院血液科（肖峰、钱文斌）