慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的研究进展

杨生岳 戴胜归 冯恩志

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种以不完全可逆性气流受限为特征的慢性炎症反应性疾病。COPD除了肺脏本身受损外，局部炎症介质“溢出”进入血循环还可引起明显的全身效应[1]。全身效应可进一步诱发或加重COPD的合并症，如心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)、骨质疏松、焦虑和抑郁、感染、代谢综合征及糖尿病等，其中以CVD尤为突出[2]。COPD合并症不仅增加住院率和医疗费用，而且增加病残率和病死率。现就近年来COPD合并CVD的研究进展作一综述。

一、COPD合并CVD的流行病学

COPD可诱发CVD，而CVD则可加重COPD的病残率和病死率。COPD急性加重住院患者合并CVD的大约占55%以上，我国北京地区COPD住院患者合并CVD的总发生率为48.8%，标化率为26.4%[3]。1 s呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)是CVD预后不良的独立危险因素，FEV1下降10%，总病死率增加14%，而心血管事件的病死率至少增加28%；FEV1/用力肺活量(forced vital capacity, FVC)下降是冠状动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因素[4-5]。COPD患者合并CVD的病死率是单纯COPD的3～4倍，一项临床研究发现，COPD患者心血管事件的总发生率为18.5%，在此全部死亡患者中由心血管事件引起者占27%[6]，说明CVD是COPD最重要的合并症，是导致COPD患者病死的重要原因。美国胸科学会(American Thoracic Society, ATS)最近公布，CVD病史与需要住院的COPD急性加重的可能性增加显著相关；COPD合并CVD的病死率高于无合并CVD的患者，在GOLDⅠ级COPD患者合并CVD者的1、2年内病死率是无合并CVD者的3倍；其它GOLD分级COPD患者合并CVD者的病死率较无CVD者平均高出60%，提示合并CVD对COPD患者病死率有明显影响，特别是GOLDⅠ级COPD患者，且CVD与COPD病情严重程度及运动能力降低显著相关[7]。

二、共同危险因素

1. 香烟：COPD与CVD之间是否存在着生物关联性，目前尚不完全清除，但二者之间确实有着共同的危险因素。吸烟不仅可引起肺组织和全身的氧化应激，破坏肺实质结构，而且还能诱导气道基因水平变化，引起气道病理生理学改变[8]。吸烟引起的全身炎症反应可同时影响呼吸系统和心血管系统，因此全身炎症反应可能是COPD合并CVD发病率高的重要原因。吸烟不仅可引起血压、血脂水平显著升高，同时可引起冠状动脉痉挛、硬化和血管内皮功能受损，受损的内皮细胞和血小板活化增强产生大量促炎症细胞因子，从而导致冠状动脉血栓。我国一项研究显示，吸烟者患急性冠脉综合症(75.42%)、冠状动脉二支病变(24.58%)、三支病变(11.86%)、冠状动脉瘤样扩张(12.71%)和Gensini积分(61.94)比非吸烟者(分别为50.00%、19.05%、4.47%、9.52%、45.08)显著增高[9]。

2. 空气污染与衰老：人体吸入的粉尘及烟雾被肺泡巨噬细胞吞噬时而发生氧化爆发，引起机体氧化应激，破坏肺泡结构，导致COPD的发生。李偲圆等[10]报道大气污染和职业暴露已成为CVD危险因素。衰老与慢性炎症性疾病密切相关。衰老的自由基理论不仅与心力衰竭、动脉硬化的发生机制一致，而且衰老的过程即心血管事件预测因子-端粒长度缩短的过程，而端粒长度缩短也可能是COPD合并CVD的危险因素[11]。

三、COPD合并CVD的机制

1. 氧化应激：机体的氧化能力增强而抗氧化能力减弱，氧化物损伤超过抗氧化系统代偿时，则引起氧化/抗氧化失衡即氧化应激。机体的氧化物主要有活性氧(reactive oxygen species, ROS)，它对细胞产生许多毒性作用，通过氧化细胞成分(包括膜磷脂、蛋白、核酸)直接损伤细胞，也可通过诱导炎症基因的表达而间接损伤细胞，参与细胞的炎症反应、组织损伤、细胞凋亡和坏死[12]。氧化应激可直接损伤气道上皮，加重气道的炎症反应、促炎症基因的表达，并导致蛋白酶/抗蛋白酶失衡，最终导致气流受限，发生COPD[13-14]。ROS还可通过信号传导通路介导心肌细胞肥大和凋亡、促进脂质过氧化、促炎症因子的表达和参与一氧化氮(nitric oxide，NO)反应，并生成过氧亚硝酸阴离子，使NO减少而引起内皮功能紊乱，从而在动脉粥样硬化、心肌缺血性损伤、高血压、心力衰竭的形成中起重要作用。

2. 内皮细胞功能障碍(endothelial dysfunctipon,ED)：血管内皮功能受损与COPD的发生发展及相关的CVD的发生关系密切。缺氧、炎症及氧化应激等均可引起血管内皮细胞受损，内皮功能紊乱。实验证实，在冠状动脉粥样硬化的亚临床阶段就已存在ED。ED以NO生物活性降低为特点，NO生物活性降低导致血管舒张功能障碍，血管稳态破坏，内皮细胞抗炎、抗氧化、抗血栓能力降低，屏障功能被破坏。许多CVD可造成内皮细胞衰老，从而引起ED。ED在冠状动脉粥样硬化发生发展中起着病理生理连接纽带的角色[15-16]。

3 细胞凋亡增加：Trostdorf等[17]报道，在肺气肿形成前血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的凋亡即显著增加，肺组织血管内皮生长因子(vascular endotheliai growth factor, VEGF)和VEGF受体2表达下降。内皮细胞的过度凋亡是导致内皮细胞功能障碍的重要因素。内皮细胞过度凋亡，除了增强组织细胞因子的活性、加强血小板的聚集能力和促进血液凝固外，同时还能促进动脉粥样硬化和血栓形成。内皮细胞功能障碍在动脉粥样硬化的发生发展过程中起核心作用，而动脉粥样硬化则是导致动脉粥样硬化性心脏病的最主要原因。

4 内皮祖细胞(endothelial progenitor cell, EPCs)数量和功能降低：EPCs是血管内皮细胞的前体细胞，亦称成血管细胞，在生理或病理因素刺激下，可从骨髓动员到外周血参与损伤血管的修复，在心脑血管疾病、外周血管疾病、肿瘤血管形成及创伤愈合等方面均发挥重要作用。稳定期COPD患者外周血中EPCs下降，而且其数量与疾病严重程度呈负相关[18]。Takahashi等[19]研究显示，在胸外科手术开始2 h内，COPD患者外周血中EPCs下降，并非COPD患者均升高。外周血中EPCs数量与动脉粥样硬化预测指标颈动脉中膜厚度呈显著负相关，提示EPCs数量降低是动脉粥样硬化的重要因素，可造成心血管事件发生率和病死率增加[20]。有研究显示，体外分离培养的COPD患者外周血中EPCs数量较健康人显著降低，且增殖、迁移、黏附及血管形成的能力均受损，提示外周血中EPCs的数量和功能改变影响受损血管内膜的修复，从而导致COPD患者CVD发病率及病死率增加[21]。

5. 抗内皮细胞抗体(anti-endothelial cell antibodies, AECA)生成：AECA能识别内皮细胞表面的多种抗原成分，引起免疫反应、损伤血管内皮。当AECA与内皮细胞结合后，可诱导内皮细胞凋亡，促进黏附分子、促炎症细胞因子及趋化因子的表达，导致内皮细胞损伤，使内皮细胞功能失调。在大鼠体内注入脐静脉内皮细胞后产生AECA，可致肺泡间隔细胞凋亡增加，肺气肿形成。另外，COPD患者外周血中AECA水平升高，冠状动脉粥样硬化性心脏病患者血清中AECA水平也明显增高，说明COPD患者易合并CVD与AECA升高有关[22]。

6.全身炎症反应：COPD的病理机制和临床表现并不局限于肺部炎症和气道重塑，而是全身慢性炎症反应性疾病，可造成多器官损伤，引起多种并发症。一些炎症细胞通过释放炎症介质如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、白介素-6(interleukin, IL-6)、IL-8等，引起全身炎症反应，这些物质在COPD患者持续存在，急性加重期增高更明显。有研究发现，CRP和IL-6水平与FEV1和血氧分压显著负相关，IL-6每升高1个标准差，FEV1相应降低41 ml[23-24]。COPD患者FEV1在50%～80%就存在全身炎症反应，因此FEV1小幅度下降就能使CVD的发病率及病死率增加2～3倍。CRP的升高可加速COPD患者的肺功能下降，使急性加重期患者心血管事件的发生率和病死率上升。CRP通过降低NO的合成与释放及影响NO的生物活性，进而影响内皮细胞功能导致心血管事件的发生。同时CRP也可影响血管弹性，增加心血管事件发生的危险性。测定CRP水平的变化可以预测COPD患者发生CVD的危险性[23]。全身炎症反应是动脉粥样硬化的重要因素，并与COPD继发的高血压有密切关系，且冠状动脉病变部位的炎症在心血管事件发生之前就已经存在[25]。

四、COPD合并CVD的治疗

1. 治疗COPD对合并CVD的影响：近年研究发现，吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid, ICS) 联合长效β2-肾上腺素受体激动剂(β2-adrenoceptor agonist, LABA)对COPD患者炎症标志物具有显著地抑制作用，临床指标也有明显改善，提示ICS联合LABA有协同抗炎作用[26-27]，但仍达不到最理想的炎症控制，也不能确定抗炎作用与临床改善是否存在因果关系。戒烟和避免环境等危险因素可在一定程度上缓解临床症状，延缓肺功能下降速度，同时还可减轻气道炎症及重构，提示对降低病死率可能有重要意义。但组织学研究发现，戒烟后气道仍然有炎症存在[28]。磷酸二酯酶抑制剂罗氟司特是一种新的抗炎药物，它能降低COPD患者诱导痰中炎症细胞和炎性介质的表达，减少COPD急性加重次数，改善肺功能[29]。磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非对丙烯醛诱导的大鼠气道炎症和高分泌有良好的控制作用，有望成为干预COPD患者炎症反应的新药物[30]。通过治疗COPD患者全身或肺内局部炎症能否降低其CVD的发病率或病死率，目前尚无临床证据证实。支气管扩张剂(β2-受体激动剂、抗胆碱药及茶碱)在治疗COPD全身炎症反应的同时是否能提高CVD发生的风险，也无任何证据。但支气管扩张剂及糖皮质激素在治疗CVD中具有积极作用。

2. 治疗CVD对COPD的影响：COPD的治疗目前主要以对症为主，疗效较差。但对其CVD的合并症较COPD更易预防及治疗，如果在治疗COPD的同时干预CVD，则可有效改善COPD进程，提高患者生存质量。他汀类药物不仅具有降脂作用，同时还有较好的抑制全身炎症反应和稳定细胞膜的作用[31]。他汀类药物联合ICS较单用他汀类更有利于预后。他汀类联合血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(Angiotensin Receptor Blocker, ARB)可降低COPD住院率及总体病死率。他汀类联合ACEI或ARB可降低CVD高风险患者心肌梗死的发生率。充血性心力衰竭与COPD并存时，应用β受体阻滞剂的益处远大于其危险，中度到重度COPD患者应用β受体阻滞剂十分安全[32]。因此美国心力衰竭协会的指南中，推荐β受体阻滞剂应用于所有充血性心力衰竭合并COPD的患者。

五、总结

COPD合并CVD的发生率和病死率高，吸烟、空气污染及衰老是其共同的主要危险因素。COPD合并CVD的机制较为复杂，与氧化应激、血管内皮细胞功能障碍、细胞凋亡增加、EPCs数量和功能降低、AECA的生成及全身炎症反应等因素有密切关系。但二者之间的相关机制，不能用单一因素来解释，很可能是多种因素相互协同、相互影响、共同作用的结果。对于COPD的治疗，迄今为止尚无特异的治疗药物和方法。深入认识COPD合并CVD的发生机制，寻找新的治疗靶点，探索有效的干预措施，提供新的治疗策略，改善COPD患者的预后，还需要进一步研究。

参 考 文 献

1 Wouters EF. Local and systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Proc Am Thorac Soc, 2005, 2(1): 26-33.

2 Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, et al. Global strategy for the diagnisis,management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 187(4): 347-365.

3 魏智民, 蔡建芳, 崔 华, 等. 北京地区4960例慢性阻塞性肺疾病住院患者心血管疾病发生率的回顾性调查[J]. 中国流行病学杂志, 2011, 32(3): 297-301.

4 Maclay JD, Mcallister DA, Macnee W. Cardiovascular risk in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respirology, 2007, 12(5): 634-641.

5 Sin DD, Man SF. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiov-ascular disease? The potential role of systemic in flammation in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Circulation, 2003, 107(11): 1514-1519.

6 Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Cardiovascular events in patients with COPD: TORCH study rescults[J]. Thorax, 2010, 65(8): 719-725.

7 孙永昌, 姚婉贞. 慢性阻塞性肺疾病研究进展-美国胸科学会2010年国际会议纪要[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2010, 33(10): 789-791.

8 Steiling K, Kadar AY, Bergerat A, et al. Comparison of proteomic and transcriptomic profiles in the bronchial airway epithelium of current and never smokers[J]. PLoS One, 2009, 4(4): e5043.

9 赵 菁, 胡大一, 丁荣晶, 等. 青年吸烟冠心病患者冠状动脉病变特点和控烟干预[J]. 中华心血管病杂志, 2010, 38(12): 1077-1080.

10 李偲圆, 张小敏, 程龙献, 等. 环境暴露与心血管疾病的流行病学研究[J]. 中国劳动卫生职业病杂志, 2008, 4(8): 498-502.

11 Brouilette SW, Moore JS, McMahon AD, et al. Telomere length, risk of coronary disease, and atatin treatment in the West of Scotland Primary Prevention Study:a nested case-control study[J]. Lancet, 2007, 369 (9556): 107-114.

12 Schulman IH, Zhou MS, Raij L. Nitric oxide, angiotensin Ⅱ, and reactive oxygen species in hypertension and atherogenesis[J]. Curr Hypertens Rep, 2005, 7(1): 61-67.

13 刘凌云, 曾 勉. 氧化应激与慢性阻塞性肺疾病[J]. 国外医学呼吸系统分册, 2005, 25(10)：733-735.

14 杨生岳, 冯恩志, 闫自强, 等. 高原地区慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并慢性肺心病抗氧化治疗的研究[J/CD]. 中华肺部疾病杂志: 电子版, 2013, 6(1): 20-24.

15 Choi BJ, Prasad A, Gulati R, et al. Coronary endothelial dysfunctipon in patients with early coronary artery disease is associated with the increase in intravascular lipid core plaque[J]. Eur Heart J, 2013, 34(27): 2047-2054.

16 Mudau M, Genis A, Lochner A, et al. Endothelial dysfunctipon: the early predictor of atherosclerosis[J]. Cardiovasc J Afr, 2012, 23(4): 222-231.

17 Trostdorf F, Landgraf C, Kablau M, et al. Increased endothelial cell apoptosis in symptomatic high-grade carotid artery atenosis: preliminary data[J]. Eur J Vase Endovasc Surg, 2007, 33(1): 65-68.

18 Palange P, Testa U, Huertas A, et al. Circulating haemopietic and endothelial progenitor cell are decreased in COPD[J]. Eur Respir J, 2006, 27(3): 529-541.

19 Takahashi T, Suzuki S, Kubo H, et al. Impaired endothelial progenitor cell mobilization and colony-forming capacity in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respirology, 2011, 16(4): 680-687.

20 Fadini GP, Coracina A, Beaesso I, et al. Peripheral blood CD34+KDR+endothelial progenitor cell are determinants of subclinical atherosclerosis in a middle-aged general population[J]. Stroke, 2006, 37(9): 2277-2282.

21 Liu X, Xie C. Human endothelial progenitor cell isolated from COPD patients are dysfunctional[J]. Mol Cell Biochem, 2012, 363(1-2): 53-63.

22 Karayama M, Inui N, Suda T, et al. Antiendothelial cell antibodies in patients with COPD[J]. Chest, 2010, 138(6): 1303-1308.

23 de Torres JP, Cordoba-Lanus E, López-Aguilar C, et al. C-reactive protein levels and clinically important predictive outcomes in stable COPD patients[J]. Eur Respir J, 2006, 27(5): 902-907.

24 Walter RE, Wilk JB, Larson MG, et al. Systemic inflammation and COPD:the Framingham Heart Study[J]. Chest, 2008, 133(1): 19-25.

25 马 航, 何海艳, 邱海艳, 等. 慢性阻塞性肺疾病合并肺高压患者血清及呼出气冷凝液中炎症因子变化及意义[J]. 南京医科大学学报, 2013, 33(1)：97-101.

26 Calveriey PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med, 2007, 356(8): 775-789.

27 Feng EZ, Wan RH, Yang SY, et al. Expression levels of induced spiyum IL-8 and IL-10 amd drug intervention effects in patients with acute exacerbated COPD complicated by chronic cor pulmonale at high altitude[J]. Experi and Therap Med, 20013, 6(3): 747-752.

28 Willemse BW, ten Hacken NH, Rutgers B, et al. Smoking cessation improves both diret and indirect airway hyperresponsiveness in COPD[J]. Eur Pespir J, 2004, 24(3): 391-396.

29 Chong J, Poole P, Leung B, et al. Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2011, (5): CD002309.

30 Wang T, Liu Y, Chen L, et al. Effect of sildenafil on acrolein-induced airway inflammation and mucus production in rats[J]. Eur Respir J, 2009, 33(5): 1122-1132.

31 Sato A, Kuwabara Y, Shinona N, et al. Use of low dose dopamine,gabexate mesilate and ulinastatin reduces the water balance and pulmonary complcation in thoracic esophagectomy patients[J]. Dis Esophagus, 2005, 18(3): 151-154.

32 Le Jemtel TH, Padeletti M, Jelic S. Diagnostic and therapeutic challenges in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 2007, 49(2): 171-180.