关于多发性硬化脑脊液生物标志物研究中对照组的定义以及实施指南

Consensus definitions and application guidelines for control groups in cerebrospinal fluid biomarker studies in multiple sclerosisTeunissen C, Menge T, Altintas A, et al

在多发性硬化(MS)生物标志物的研究中，急需对作为对照组的疾病进行科学合理的定义，包括疾病性质是否与MS的炎症性机制相似、疾病流行病学(如年龄和性别分布等)是否与MS具有可比性等。以往许多研究均未明确哪些疾病作为疾病对照入选，也未明确入选的多种疾病的例数分布。健康对照标本难以取得，同时为了被研究的生物标志物能够更好地用于鉴别诊断以及发现病理方面的特异性，也需要设置疾病对照。鉴于此， BioMS-eu研究网络的12个成员实验室的专家通过指南的方式提出MS脑脊液生物标志物研究中标本的基本信息要求、几种对照组的定义(并列出相应的疾病)以及使用对照组的建议。

MS脑脊液生物标志物研究中对照组标本的基本信息要求需要有完整的脑脊液常规、生化和免疫球蛋白检查，建议使用蛋白商(脑脊液和血清中白蛋白浓度之比)作为蛋白水平的更可靠指标，因为蛋白商的变异系数更小，且其能够提示是否存在鞘内合成。需要患者的人口学和临床信息，也需要收集患者的用药信息。还要记录对照组标本的收集和保存方法是否与MS患者相同。

对照组分成6种不同情况，其具体定义以及可应用的具体情况(诊断、预测、监测、基因标志物等)详见原文。

(1)炎症性神经疾病对照：主要作为鉴别诊断的对照疾病包括：感染性疾病(神经莱姆病、神经梅毒)、自身免疫性神经疾病〔神经系统狼疮、干燥综合征的中枢神经系统(CNS)受累、抗磷脂抗体综合征、其他系统性血管炎、孤立性中枢神经系统血管炎、神经结节病、白塞病、急性/多时相性播散性脑脊髓炎、视神经脊髓炎〕、副肿瘤性CNS综合征、罕见疾病(桥本氏脑病、Fisher综合征)。主要作为其他研究问题(如阐明病理特异性)对照组的疾病包括：无菌性脑炎或脊髓炎、无菌性脑膜炎和细菌性脑膜炎。

(2)炎症性周围神经疾病对照：主要作为其他研究问题(如阐明病理特异性)的对照组包括：炎症性脱髓鞘性神经病(急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病/吉兰-巴雷综合征、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病和多灶性运动神经病)和神经炎(面神经麻痹、神经丛病、神经根炎和系统性炎症疾病伴发的周围神经病)。

(3)非炎症性神经系统疾病对照：主要作为鉴别诊断的对照疾病包括：中枢神经系统占位(垂体瘤、海绵状血管瘤、CNS淋巴瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤和脊髓空洞症)、血管性疾病(短暂性脑缺血发作、小卒中和卒中)、神经变性病(运动神经元病如肌萎缩性侧索硬化、原发性侧索硬化、脊髓型肌萎缩、遗传性痉挛性截瘫和小脑变性)、遗传性/代谢性脑病(显性遗传性脑血管病伴皮层下梗死和白质脑病、脑白质营养不良和线粒体疾病)。主要作为其他研究问题(如阐明病理特异性)对照组的疾病包括：血管性疾病(短暂性脑缺血发作、小卒中和卒中)、意识障碍(晕厥和非炎症性疾病所致的癫痫)、非炎症性周围神经病〔多发性神经病、神经丛病、神经根病(如椎间盘突出)和单神经病(如动眼神经麻痹、腓神经麻痹)〕、脑脊液循环障碍(良性颅内压增高、正常颅压脑积水和先天性脑积水)、痴呆和帕金森综合征(Alzheimer痴呆、血管性痴呆、额颞叶痴呆、Lewy体痴呆和帕金森病，但这些患者通常年龄较大，难以与MS患者进行比较)。

(4)症状诊断对照组：主要作为鉴别诊断的对照疾病包括：感觉障碍〔感觉异常和感觉减退(需要完成脑和脊髓MRI以及脑脊液寡克隆区带检查后判定“正常”)〕、头晕(只有排除神经科疾病所致的头晕且脑MRI和脑脊液寡克隆区带均正常后)和神经症候群(同时有多种症状，如感觉异常、眩晕、头痛、视觉障碍和疲劳)。主要作为其他研究问题(如阐明病理特异性)对照组的疾病包括：头痛(急性、慢性、紧张型头痛、其他头痛综合征、偏头痛，需要除外潜在的结构性病变)、特发性Bell面神经麻痹(脑脊液基本检查正常)和脊柱综合征(椎间盘突出、椎管狭窄、脊椎退行性病变)。

该指南对每种对照组提出进一步区分亚组的原则。因为不同生物标志物在疾病中机制不同，所以专家组并未对对照组的亚组提出具体的分类和相应疾病，而是明确区分亚组的原则要权衡涉及的疾病种类和每个亚组的样本量。

专家组还对生物标志物研究的不同背景下需要设置何种对照组进行了建议，主要根据被评价的生物标志物在发病机制中的作用和与病理学及病理生理学的相关性以及其潜在的临床应用目的等因素。

最后，专家组给出了计算对照组样本量的建议，讨论了包括混杂因素影响、标本池构建等因素对样本量的影响，并以脑脊液分子作为诊断标志物为例给出两步法的建议和流程图。

(山东大学齐鲁医院神经内科 李海峰)

[1]Teunissen C,Menge T,Altintas A, et al. Consensus definitions and application guidelines for control groups in cerebrospinal fluid biomarker studies in multiple sclerosis[J]. Mult Scler,2013, 19: 1802-1809.