抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的研究进展

宋兆慧 刘磊 王佳伟

1 发展历史

早期研究发现，合并睾丸生殖细胞瘤的边缘性脑炎患者，病变主要累及边缘系统、间脑和脑干上部，Ma蛋白为主要自身抗原[1]。合并卵巢畸胎瘤的边缘性脑炎患者是否也具有相似的共性呢？2005年，Vitaliani等[2]通过对4例合并卵巢畸胎瘤的边缘性脑炎病例进行分析，提出可能存在另一种新型的副肿瘤性边缘性脑炎(又称“畸胎瘤相关性脑炎”)，患者为年轻女性，伴有良性卵巢畸胎瘤，主要表现为精神症状、癫痫、记忆缺失、意识障碍、中枢性通气不足等，脑脊液可有炎性表现，有潜在致死性，患者常需要长期重症监护支持，肿瘤切除和免疫治疗后可康复。该疾病为免疫介导性，靶抗原密集于海马区的神经纤维网，主要在神经元胞膜表达，其成分不明，常规的抗体检测方法不能检出致病抗体。2007年，Dalmau等[3]明确此类患者的共有抗体为抗海马和前额神经元胞膜表达的N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR)抗体，靶抗原为NR1/NR2功能二聚体，并提出了自身免疫性抗NMDAR脑炎的诊断，该疾病主要累及儿童和年轻女性，也可累及男性，患者可合并或者不合并肿瘤。2008年，Dalmau等[4]发现NMDAR NR1亚单位细胞外区是抗体的主要作用位点。随后英国、日本也相继报道了该病。2011年，Xu等[5]报道了国内首例抗NMDAR脑炎。作者研究小组对475份临床拟诊为边缘性脑炎患者的血清和脑脊液进行抗神经元胞膜抗原抗体检测〔包括抗NMDAR、AMPAR、GABA(B)R、GAD65、LGI1及Caspr2抗体〕，共发现65例抗NMDAR抗体阳性病例(尚未公开发表)。随着研究的深入和检测手段的发展，该疾病受到神经科和其它学科(如儿科、妇产科和精神科)越来越多的关注及重视。

2 发病机制

NMDAR是由不同亚基构成的异四聚体，其组成亚基有3种，即NR1、NR2(NR2A-2D)和NR3(NR3A-3B)，其中NR1是必须亚基，其他几种亚基以不同形式和NR1组成功能性NMDAR。在哺乳类动物的神经组织内，功能性NMDAR至少含有1个NR1和1个NR2亚基。NMDAR为离子型谷氨酸受体，参与体内许多复杂的生理和病理过程。其作用包括调节突触传递、触发突触重塑、参与学习记忆等，其功能障碍与脑发育异常、精神行为异常、神经退行性变、药物成瘾等有关。谷氨酸是中枢神经系统中一种重要的兴奋性神经递质，能够特异性激活NMDAR，但浓度过高会产生抑制作用，即兴奋性神经毒性作用。

目前抗NMDAR脑炎的发病机制还不清楚，倾向认为该病为免疫介导的神经元功能失调。抗NMDAR抗体作用类似于苯环利定、氯胺酮和其他NMDAR拮抗剂，可与NR1亚单位N端胞外抗原决定簇结合，特异地作用于NMDAR，而不影响其他谷氨酸受体﹝如AMPAR、GABA(B)R﹞或其他突触蛋白，也不影响突触数量、树突棘和神经元的存活[6]。利用患者脑脊液或纯化IgG体外孵育大鼠海马神经元，可引起抗原抗体反应和靶受体的内化，以及突触NMDAR介导电流减弱[7]。患者抗NMDAR抗体在某种程度上通过结合、交联、帽化和内化NMDAR使其可逆性减少缺失，且与抗体滴度成正比，从而导致NMDAR介导突触功能的降低，干扰兴奋性谷氨酸的信号传递，导致谷氨酸水平升高，谷氨酸蓄积后又可引起NMDAR过度激活，致使细胞内钙离子超载产生毒性，最终导致神经元死亡，引发学习、记忆和行为障碍。抗体介导的NMDAR进行性缺失和抗体滴度降低后受体功能逐渐恢复可能是抗NMDAR脑炎患者病情进展加重和缓解的原因[6-7]。总之，抗体介导NMDAR密度减少，可使富集NMDAR的γ-氨基丁酸(GABA)能神经元活性下降，兴奋性谷氨酸途径去抑制，胞外谷氨酸水平增加，从而引发精神异常，肌张力障碍等躯体症状；还可影响脑干中枢模式发生器，产生口面和肢体的异常运动；抗体也可以影响脑桥脊髓呼吸结构导致呼吸功能障碍和肺通气不足；NMDAR数量下降，可影响多巴胺能、去甲肾上腺素能和胆碱能系统，产生自主神经功能失调[6]。

患者卵巢畸胎瘤中存在含有NMDAR亚单位的神经组织，推测该病是因受体异位表达诱发自身免疫系统紊乱导致，但未合并肿瘤的患者抗NMDAR抗体如何产生，目前尚不清楚。

3 流行病学

抗NMDAR脑炎确切的发病率还不清楚。目前仅加利福尼亚一个脑炎研究机构报道该病的发病率已超过所有已知类型的病毒性脑炎[8]。我国目前尚无相关流行病学调查资料，但随着临床医生的重视和检测手段的发展，该病的发现率将逐年增加。

4 临床表现

该病可见于任何年龄，以年轻女性多见，患者病情进展多类似，常需经历疾病的多个阶段，最后多可痊愈。约70%患者有发热、头痛、恶心呕吐、腹泻或上呼吸道感染等类似病毒感染的前驱症状。数天内，一般不超过2周，患者可出现精神症状，表现为失眠、焦虑、易激惹、行为过激、幻觉错觉、偏执等，有时还可出现社交退缩和刻板行为；语言能力常常快速下降，从自主语言到模仿语言至最后完全缄默；患者在该时期多可出现近记忆丧失，但常因精神症状和语言问题而无法评估[4]；此时期患者易被误诊为精神疾病。之后进入反应迟钝期，表现为类似紧张型精神分裂的症状，激惹和紧张性木僵交替出现。该时期异常运动和自主神经功能紊乱常见，异常运动包括口舌面-肢体运动障碍、手足徐动症、肌张力障碍、肌强直、动眼神经危象等，其中口舌面运动障碍最具特征性；自主神经功能紊乱包括高热、心律失常、多涎、高血压、低血压、尿失禁和性功能障碍等，一些患者还出现一过性颅压增高症状，还有患者甚至可出现心脏停搏，需暂时给予起搏器治疗[6]。中枢性肺通气不足也较常见，昏迷或早期意识水平相对保留时均可出现，常需辅助通气治疗。癫痫可发生于疾病的任何时期，但多出现于早期阶段。当癫痫发作和异常运动同时出现时，需注意鉴别，临床上很容易出现癫痫控制不足或用药过度的情况[6]。患者还可出现明显的刺激分离反应，如患者可拒绝睁眼，但对疼痛刺激无反应或反应弱，这种分离状态与NMDAR拮抗剂(又称分离性麻醉剂，如苯环利定、氯胺酮)引发的症状类似。该病临床表现多较严重，某些患者可很快出现意识障碍，全身强直阵挛性癫痫发作，需长期重症监护支持。

对于患儿精神症状的诊断较难，患儿常常表现为多动、易怒、烦躁、乱发脾气、癫痫或肌张力障碍[9]。儿童患者首发症状常为非精神性的，包括言语减少、缄默、癫痫、癫痫持续状态、肌张力障碍等[6]。

5 肿瘤问题

国外学者研究发现肿瘤的发生与患者的年龄、性别和种族相关[6]。年龄越小，检查出肿瘤的可能性就越小；女性患者肿瘤发生率明显高于男性患者；非洲裔的美国人比白种人更常合并卵巢畸胎瘤。抗NMDAR脑炎患者多合并卵巢畸胎瘤，调查研究400例患者中仅7例(2%)合并其他肿瘤[6]。合并神经母细胞瘤和霍奇金淋巴瘤的个案也有报道[10-11]。作者检测的45例抗NMDAR抗体阳性边缘性脑炎患者中有5例存在盆腔占位病变，其中病理确诊畸胎瘤1例，余4例占位性质未明(尚未公开发表)。

临床上需警惕隐匿性肿瘤存在的可能，建议使用盆腹腔CT(或MRI)、腹部或经阴道超声筛查卵巢畸胎瘤，PDG-PET可用于发现其他部位的隐匿恶性肿瘤。如果肿瘤筛选为阴性，则不建议手术，如果患者卵巢合并小囊肿或存在长期畸形，无论是否存在出血，则建议切除囊肿或进行卵巢切除术。但其确切疗效尚不肯定，还需进行长期的随访研究。日本学者报道抗NMDAR脑炎患者痊愈后数个月或数年后才发现畸胎瘤[12]。因此建议年龄大于18岁的抗NMDAR脑炎患者应定期(至少2年)进行肿瘤检测[6]，无论神经功能是否恢复正常。

6 妊娠期抗NMDAR脑炎

自2007年以来，国外学者已先后报道了4例妊娠期抗NMDAR脑炎病例[13-14]，患者均为年轻育龄女性，在怀孕期间出现抗NMDAR脑炎表现，包括急性行为改变、显著精神症状、进行性意识障碍、异常口周运动和自主神经功能紊乱等，实验室及影像学检查与普通抗NMDAR脑炎患者相比无特殊表现。其中2例患者合并卵巢畸胎瘤[13]。除1例患者伴有复发性双侧卵巢畸胎瘤在怀孕早期终止妊娠外，其他3位患者给予安全剂量的激素、人血丙种免疫球蛋白(IVIg)或血浆置换、畸胎瘤切除治疗后，症状有轻度或可疑改善，并继续妊娠至最后分娩，最终产下健康婴儿。检测其中一位婴儿脐带、血清、脑脊液和羊水的抗NMDAR抗体均未有阳性发现。4例患者在分娩或终止妊娠后，病情均出现较快改善，直至最后康复。

目前国内尚未有类似病例报道，妊娠期抗NMDAR脑炎的发病机制也不明确，但临床发现患者脑脊液抗NMDAR抗体均为强阳性，治疗后出现下降，分娩后完全消失[13-14]。所以，该类疾病是否因胚胎或胎盘激发抗原信号和/或抗体通过不恰当的免疫学调节所致[14]，母体中的抗体为何未通过胎盘扩散至胎儿，这有待进一步研究明确。总之，目前认为妊娠期抗NMDAR脑炎患者预后均较好，并可产下健康婴儿。

7 实验室检查

文献报道约50%患者头颅MRI无明显异常，另外50%患者T2WI或T2 Flair序列可见海马、大脑皮质或小脑、前额或岛叶区、基底神经节、脑干、甚至脊髓(但较少见)的异常高信号[9]。病变常为轻度、一过性，伴有病灶或脑膜的轻度强化[4]。患者颅内亦可出现一过性脱髓鞘改变，但多不伴有强化[6]。症状的严重程度、持续时间与头颅MRI表现并无相关性，不论症状有多重，持续时间有多长，头颅MRI都可能为正常或仅轻度改变。国外报道出现难治性癫痫、预后差或死亡的患者，头MRI可见明显脑萎缩[3,12]。尽管有报道一些患者早期单光子发射计算机断层照相术(SPECT)检查结果正常[12]，但少数研究使用磁共振波谱分析(MRS)[15]，氟-2-脱氧-D-葡萄糖-PET(fluoro-2-deoxy-d-glucose-PET)[12，16]，或99Tcm 6甲基丙二肟(99mTc-HMPAO)SPECT[12]发现，患者大脑皮质和皮质下多发病灶，且病灶并非固定不变，而是在疾病过程中不断变化。国外学者随访2例患者5～7年还发现其存在非激素治疗引起的可逆性的额颞叶灌注不足和脑萎缩[17]。还有研究报道FDG-PET可见患者脑部特异性糖代谢异常改变，即从额颞部至枕部糖代谢强度呈梯度递减表现，额颞部糖代谢亢进，枕部糖代谢减退[18]。

大多数患者脑电图表现异常，通常表现为非特异性慢波，有时为杂乱的癫痫波[4]。在类似紧张型精神分裂阶段，慢的、连续性的、波幅介于δ-θ波范围内的节律性活动占优势[11]。这些波形与异常运动无关，对抗癫痫药物也无反应。

大多数患者的脑脊液都会有异常表现，包括轻度淋巴细胞增多，蛋白含量正常或轻度增高，60%患者可见脑脊液寡克隆区带阳性[4]。脑脊液和/或血清中检测出抗NMDAR抗体具有诊断价值。如果抗体检测延迟或者患者接受血浆置换或IVIg治疗后，可能仅从脑脊液中检出抗NMDAR抗体[9]；同样，病情持续不缓解的患者可能血清抗体检测为阴性，而脑脊液抗体滴度却在持续增加，直到病情缓解。患者病情缓解的同时一般会伴有血清，尤其是脑脊液抗体滴度的下降，但许多已完全康复患者的血清和/或脑脊液中仍能检测到抗体[6，19]。尽管临床症状已改善，影像学表现亦正常，发病后4年体内仍可检测到抗NMDAR抗体[6]。目前不清楚是否这些抗体可持续影响中枢神经系统，从而引发残留的轻度神经功能缺损，但与症状没有改善的患者相比，这些康复患者抗体鞘内合成率明显下降。

抗NMDAR抗体的实验室检查方法主要有以下3种：用患者脑脊液和/或血清孵育大鼠脑海马切片，海马区出现抗原抗体反应为阳性；将患者脑脊液和/或血清与培养的大鼠海马神经元作用，细胞表面出现特异性免疫反应为阳性；用患者脑脊液和/或血清孵育NR1/NR2功能二聚体转染的人胚肾(HEK293)细胞，出现荧光反应为阳性，此方法具有较高的特异性和敏感性[3]。

8 鉴别诊断

抗NMDAR脑炎患者，尤其是成年人在发病初期常因明显的精神行为异常被误诊为精神病，脑脊液炎性改变、脑电图异常以及抗NMDAR抗体阳性可有助于鉴别。患者出现急性神经系统症状、脑脊液淋巴细胞增多、发热可被误诊为病毒性脑炎、散发性脑炎，有些甚至被误诊为狂犬病。通过研究曾被诊断为流行性脑炎的患者发现，许多合并运动障碍的患者血清和/或脑脊液中存在抗NMDAR抗体[20]。此外，该病还需注意与桥本氏脑病和Creutzfeldt-Jakob病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)鉴别。

9 治疗

对于那些表现为快速进展性脑炎的患者，如果考虑为自身免疫性介导，则建议及时给予血清和脑脊液抗NMDAR抗体检测，同时需使用MRI、CT或超声检查来寻找肿瘤，一旦抗体检测为阳性，寻找潜在肿瘤的同时要及时给予免疫治疗。首先推荐一线免疫治疗，包括静脉注射甲强龙、IVIg、血浆置换或联合免疫治疗。抗NMDAR脑炎患者对免疫治疗的反应取决于是否合并肿瘤。在接受相同免疫治疗的情况下，合并肿瘤的患者对肿瘤切除和一线免疫治疗的反应远远好于不合并肿瘤的患者。如经一线免疫治疗后病情仍未改善，需考虑使用利妥昔单抗、环磷酰胺或二者合用[6]。未合并肿瘤的患者常常需接受二线免疫治疗。治疗的持续时间取决于治疗后的反应和临床医生的判断。患者脑脊液中鞘内合成抗体滴度持续较高，病情改善则有限或缓慢，这时给予长期的二线免疫治疗可能有效。一些未合并肿瘤的抗NMDAR脑炎患者存在复发趋势，则可考虑使用硫唑嘌呤或麦考酚酸酯进行长期免疫抑制治疗[6]。总之，及时规范的免疫治疗及肿瘤切除(合并肿瘤者)是神经功能恢复的关键。

10 预后和复发

该病对免疫治疗反应好，甚至在尚未明确和切除肿瘤前就有自发缓解趋势[3,12]。但明确并切除肿瘤仍然十分重要，肿瘤切除可加速病情好转和降低复发率[4,6]。该病预后通常较好，病死率小于10%，主要死亡原因是发生于需要重症监护阶段的呼吸、心脏和感染问题[6]。额叶认知功能恢复常较缓慢，患者可长期存在此症状。2012年Finke等[19]研究9例抗NMDAR脑炎恢复期患者发现，其中8例患者可见持续的认知功能受损，主要表现为执行功能和记忆力受损。发病的不同阶段，功能受损的严重程度不同。及时的免疫治疗可明显改善患者认知功能。

20%～25%的抗NMDAR脑炎患者可存在复发，主要发生于未合并肿瘤者、激素冲击疗法减量期或接受不规范免疫疗法的患者[4，10]。

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